Anti-Parkinson's Therapeutic Discovery : A Computational Approach

Ihechu, Nancy Ifunanya (avtor), Podlipnik, Črtomir (mentor)

Next to Alzheimer's, Parkinson's ranks second among the most common neurodegenerative diseases, with over 25 million individuals projected to be living with this illness in 2050. Present treatments have been developed to mitigate the symptoms of Parkinson’s, but none have been able to prevent or slow down the disease. This study involves the collaboration of industry and academia, with the goal of discovering anti Parkinson’s therapeutic. Our approach uses hits from the scientific challenge CACHE (Critical Assessment of Computational Hit-Finding Experiments), with known binding free energy that was experimentally determined. Then, we aimed to identify molecules that can better bind to our target of interest, resulting in a potential therapeutic mechanism. Here, we explore the WD40 domain of LRRK2, a protein whose mutation is primarily associated with Parkinson’s disease. An initial binding pose was obtained using hits from the winning submissions of the challenge, and in a bid to identify a more probable binding pose, pocket identification and redocking was done. An ideal pose of the reference hit and protein complex's ABFE(Absolute Binding Free Energy) is calculated to achieve a more optimal binding affinity. Following this, analogs similar to the reference hits are retrieved by virtually screening the Enamine library, which contains commercially available compounds, and then template docking of these analogs to our reference pose isperformed. An iterative approach known as Active Machine Learning is then deployed in computing the RBFE for these analogs. Compounds with stronger binding affinities relative to the reference hit are selected for purchase and experimental validation to determine their potency. The result of this study will bridge the gap between experimental and computational applications in drug discovery by combining computational machine learning algorithms with experimental validation. This research lays yet another brick on developing more effective therapeutics targeting LRRK2 for Parkinson’s and other neurodegenerative diseases.

• Jezik: Angleški jezik
• Ključne besede: Parkinson’s disease, LRRK2 WD40 domain, virtual screening, molecular docking, binding free energy, active learning
• Vrsta gradiva: Magistrsko delo/naloga
• Tipologija: 2.09 - Magistrsko delo
• Organizacija: FKKT - Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo
• Leto izida: 2026
• PID: 20.500.12556/RUL-182772
• COBISS.SI-ID: 279631363
• Datum objave v RUL: 22.05.2026

Sekundarni jezik

• Jezik: Slovenski jezik
• Naslov: Raziskava terapevtskih sredstev proti Parkinsonovi bolezni : računalniški pristop

Izvleček

Poleg Alzheimerjeve bolezni Parkinsonova bolezen zavzema drugo mesto med najpogostejšimi nevrodegenerativnimi boleznimi, pričakuje se, da bo leta 2050 z njo živelo več kot 25 milijonov posameznikov. Obstoječa zdravila so bila razvita za omilitev simptomov Parkinsonove bolezni, vendar nobena ni uspela preprečiti ali upočasniti bolezni. Ta študija vključuje sodelovanje industrije in akademskega sveta z namenom odkritja anti-Parkinsonovega terapevtika. Naš pristop uporablja zadetke iz znanstvenega izziva CACHE (Critical Assessment of Computational Hit-Finding Experiments), s poznano prostorsko energijo vezave, ki je bila eksperimentalno določena. Nato smo želeli identificirati molekule, ki se lahko bolje vežejo na naš cilj, kar bi privedlo do potencialnega terapevtskega mehanizma. Tukaj raziskujemo WD40 domeno LRRK2, beljakovine, katere mutacija je predvsem povezana s Parkinsonovo boleznijo. Začetna vezavna poza je bila pridobljena z uporabo zadetkov zmagovalnih prispevkov iz izziva, in v prizadevanju za identifikacijo bolj verjetnega vezavnega položaja je bila izvedena identifikacija žepa in ponovna dokiranje. Izračunana je idealna lega referenčnega zadetka in ABFE (absolutna vezavna prosta energija) kompleksa z beljakovino za dosego bolj optimalne vezavne afinitete. Nato so analogi, podobni referenčnim zadetkom, pridobljeni z virtualnim presejanjem knjižnice Enamine, ki vsebuje komercialno dostopne spojine, in nato je izvedeno predlogo dokiranje teh analogov na naš referenčni položaj. Iterativni pristop, znan kot aktivno strojno učenje, se uporablja za izračun RBFE teh analogov. Spojine z močnejšo vezavno afiniteto v primerjavi z referenčnim zadetkom so izbrane za nakup in eksperimentalno potrjevanje, da se določi njihova moč. Rezultat te študije bo premostil vrzel med eksperimentalnimi in računalniškimi aplikacijami pri odkrivanju zdravil z združevanjem računalniških algoritmov strojnega učenja z eksperimentalno validacijo. Ta raziskava postavlja še en temelj pri razvoju bolj učinkovita zdravila, ki ciljajo na LRRK2 za Parkinsonovo bolezen in druge nevrodegenerativne bolezni.

• Ključne besede: Parkinsonova bolezen, LRRK2 WD40 domena, virtualno presejanje, molekularno dokiranje, prosti vezavni energijski, aktivno učenje