Uvod
Rak materničnega vratu je posledica dolgotrajne, vztrajajoče okužbe z visokorizičnimi genotipi človeškega papilomavirusa (HPV). Zaradi njegovega sicer ne edinega, vendar nujnega povzročitelja HPV, predstavlja rak materničnega vratu posebnost med človeških malignomov, saj ga je mogoče z usklajenimi javnozdravstvenimi ukrepi ne le učinkovito preprečiti, temveč tudi odpraviti. Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu priporočajo HPV testiranje kot primarno presejalno metodo, hkrati pa ob tem poudarjajo pomen skrbne presoje lokalnih razmer, zlasti prevalence HPV, pred spremembo že uspešnih presejalnih programov, ki kot primarno presejalno metodo uporabljajo citologijo.
Slovenski državni presejalni program za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb in raka materničnega vratu (ZORA) omogoča triletne presejalne preglede z odvzemom citološkega brisa materničnega vratu (Pap testa) pri ženskah v starosti 20–64 let. Program ZORA konsistentno dosega več kot 70-odstotno pregledanost, pri čemer se je od njegove ustanovitve v letu 2003 incidenca raka materničnega vratu v Sloveniji prepolovila. Kljub visoki pregledanosti je incidenca raka materničnega vratu v zadnjem destletju dosegla plato brez trenda upada, kar poudarja potrebo po nadaljnji optimizaciji preventivnih strategij v dobi cepljenja proti HPV.
V letih 2009–2010 je bila v Sloveniji izvedena prva nacionalna presečna raziskava z namenom ocene razširjenosti okužb materničnega vratu s HPV pred uvedbo HPV cepljenja v sklopu nacionalnega programa cepljenja. V raziskavo je bilo vključenih več kot 4,400 slovenskih žensk, starih 20–64 let, ki so se udeležile rednih pregledov v okviru državnega presejalnega programa ZORA. V tej raziskavi je bila ocenjena skupna prevalenca okužb materničnega vratu s 14 genotipi HPV 13.3%. Prevalenca je bila ocenjena s klinično validiranim testom Alinity m HR HPV Assay, ki je bil uporabljen tudi v pričujoči raziskavi. V istem obdobju je v šolskem letu 2009/2010 cepljenje proti HPV postalo del nacionalnega programa cepljenja za deklice v 5.–6. razredu osnovne šole, stare 11–12 let, s čimer jim je bilo omogočeno brezplačno cepljenje s tremi odmerki štirivalentnega HPV cepiva. Prvih sedem rojstnih kohort žensk, ki so bile v otroštvu cepljene proti HPV v okviru nacionalnega programa cepljenja in so danes stare 20–27 let, je vstopilo v presejalni program ZORA. Nastale razmere tako predstavljajo edinstveno priložnost za oceno populacijskega učinka cepljenja proti HPV na razširjenost okužb materničnega vratu v Sloveniji.
Raziskave iz držav zahodne, severne in južne Evrope poročajo o pomembnem zmanjšanju prevalence okužb s HPV po uvedbi cepljenja. V nasprotju s tem so podatki iz držav srednje in vzhodne Evrope omejeni in metodološko pomankljivi. Pričujoča raziskava je največja raziskava v regiji, ki je ocenila učinkovitost cepljenja proti HPV in z njim povezane populacijske učinke, vključno s čredno imunostjo, navzkrižno zaščito in morebitnim nadomeščanjem HPV genotipov. Hkrati je to prva raziskava v srednji in vzhodni Evropi, ki omogoča metodološko dosledno primerjavo prevalence HPV pred in po uvedbi cepljenja proti HPV v sklopu nacionalnega programa cepljenja.
Metodologija
Izvedli smo prospektivno presečno raziskavo, v katero smo vključili slovenske ženske, stare 20–64 let, ki so se med decembrom 2023 in marcem 2025 udeležile rednega ginekološkega pregleda v okviru organiziranega presejalnega programa ZORA v 21 sodelujočih ginekoloških ambulantah po celotni Sloveniji. V raziskavo so bile vključene ženske z normalnim izvidom Pap brisa v prejšnjem presejalnem krogu ali ženske, ki so ob vstopu v program opravile prvi odvzem brisa materničnega vratu. Izključitveni kriteriji so zajemali nosečnost, menstruacijo, kolpitis ali cervicitis, histerektomijo ter kakršnokoli stanje, ki bi onemogočalo ustrezen odvzem brisa materničnega vratu, kot tudi kontrolne brise po patoloških izvidih, po zdravljenju materničnega vratu ali ob sumu na maligno obolenje. Vse udeleženke so podale informirano pisno soglasje. Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (številka soglasja 0120-218/2023/10).
Vzorci materničnega vratu za testiranje na HPV so bili odvzeti s CervexBrush krtačko (Rovers Medical Devices, Oss, the Netherlands) in shranjeni v ThinPrep PreservCyt Solution raztopini (Hologic Inc., Marlborough, MA, ZDA). Ginekologi so HPV cepilni status preiskovank zabeležili na standardiziran obrazec, sočasno so preiskovanke izpolnile anonimni vprašalnik, v katerem so zabeležile, ali so bile cepljene proti HPV. Vsa dokumentacija in odvzeti vzorci so bili označeni z edinstvenimi anonimnimi kodami. Vzorci materničnega vratu so bili testirani s klinično validiranim testom Alinity m HR HPV Assay (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, ZDA) na avtomatiziranem sistemu Alinity m v skladu z navodili proizvajalca. Vzorci, ki so bili pozitivni s testom Alinity m HR HPV Assay, so bili dodatno testirani s klinično validiranim testom Allplex HPV HR Detection Assay (Seegene Inc., Seul, Južna Koreja) v skladu z navodili proizvajalca.
Ocenili smo skupno prevalenco okužb materničnega vratu s 14 HPV genotipi, ki jih zazna test Alinity m HR HPV Assay (HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 in 68), ter prevalenco okužb materničnega vratu s posameznimi 12 visokorizičnimi HPV genotipi (HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 in 59), ki jih zazna test Allplex HPV HR Detection Assay in ki jih je Mednarodna agencija za raziskave raka (IARC) uvrstila v skupino 1 »rakotvorni za ljudi« (izključujoč HPV66 in HPV68). Navedeno skupno prevalenco in prevalenco posameznih HPV genotipov smo ocenili po starostnih skupinah. Ocenili smo tudi prevalenco okužb materničnega vratu s HPV pri ženskah, ki so bile v času vključitve v raziskavo stare 20–24 let in so bile v adolescenci upravičene do cepljenja proti HPV, pri čemer smo rezultate analizirali glede na HPV cepilni status. Podatke iz 2023–2025 smo primerjali s podatki iz metodološko enako zasnovane presečne raziskave v letih 2009–2010, ki je bila izvedena pred implementacijo HPV cepljenja v nacionalni program cepljenja. V obeh kohortah so bili uporabljeni enaki vključitveni in izključitveni kriteriji ter isti klinično validirani testi, kar je omogočilo neposredno metodološko primerjavo. Prevalenco HPV smo ocenili s 95-odstotnimi intervali zaupanja (IZ) po Wilsonovi metodi za deleže. Razlike v prevalenci smo ocenili s Pearsonovim hi-kvadrat testom ali Fisherjevim testom za majhne vzorce. Za statistično značilne smo upoštevali dvostransko p-vrednost < 0,05. Pri analizi smo uporabili programsko opremo IBM SPSS Statistics, različica 30 (IBM Corp., Armonk, NY, ZDA) in programsko opremo R, različica 4.5.1 (Free Software Foundation, Boston, MA, ZDA).
Rezultati
V končno analizo smo vključili podatke 4,419 preiskovank. V obdobju 2023–2025 je bila skupna prevalenca 14 HPV genotipov, zaznanih s testom Alinity, med slovenskimi ženskami v starosti 20–64 let 10,0% (95% IZ: 9.2%–10.9%), kar je statistično značilno nižje kot prevalenca pred uvedbo HPV cepljenja, ko je le-ta znašala 13.3 % (95% IZ: 12.3%–14.3%) v obdobju 2009–2010 (p < 0.001). Najbolj izrazit upad prevalence 14 HPV genotipov, zaznanih s testom Alinity, smo zaznali pri ženskah v starosti 20–24 let, pri katerih je prevalenca v 2009–2010 padla iz 25.3% (95% IZ: 22.0%–29.0%) na 12.8% (95% IZ: 10.4%–15.6%) (p < 0.001) v 2023–2025. Najvišjo prevalenco 14 HPV genotipov v obdobju 2023–2025 smo zabeležili pri ženskah v starosti 25–29 let (15.9%, 95% IZ: 12.8%–19.4%), vendar je ta bila še vedno statistično značilno nižja od prevalence 20.9% (95% IZ: 18.0%–24.1%), zabeležene v obdobju 2009–2010 (p = 0.026). Drugi vrh prevalence 14 HPV genotipov v obdobju 2023–2025 se je pojavil pri ženskah v starosti 45–49 let, kar kaže na premik v starejšo starostno skupino v primerjavi z obdobjem pred uvedbo cepljenja, ko je bil vrh prisoten pri ženskah, starih 40–44 let.
Prevalenca 12 IARC-opredeljenih visokorizičnih HPV genotipov se je v starostni skupini 20–24 let znižala iz 25.2% (95% IZ: 21.7%–28.9%) v obdobju 2009–2010 na 11.4% (95% IZ: 9.0%–14.1%) v obdobju 2023–2025 (p < 0.001). V isti starostni skupini je prevalenca HPV16 upadla iz 9.5% (95% IZ: 7.4%–12.1 %) na 1.3% (95% IZ: 0.6%–2.5%) (p < 0.001), prevalenca HPV18 pa iz 2.1% (95% IZ: 1.2%–3.6%) na 0.6% (95% IZ: 0.2%–1.6%) (p = 0.041), kar predstavlja relativno zmanjšanje prevalence HPV16 za 86,7% (95% IZ: 72.2%–93.6 %) in HPV18 za 69.4 % (95% IZ: 5.7%–90.1%). Statistično značilen upad prevalence HPV16 je bil prisoten tudi pri ženskah, starih 25–29 let.
Najpogostejši visokorizični HPV genotipi med ženskami, starimi 20–24 let, ki so bile v mladosti upravičene do cepljenja proti HPV v sklopu nacionalnega programa cepljenja, so bili v obdobju 2023–2025 HPV51, HPV56 in HPV59 (vsak 2.4%), sledili so HPV52 (1.7%) in HPV39 (1.4%). Predhodno dominantna genotipa, HPV16 in HPV31, sta zasedla šesto mesto, HPV18 deveto. V vseh starostnih skupinah skupaj (20–64 let) je med leti 2009–2010 in 2023–2025 prišlo tudi do padca prevalence genotipov HPV31 (p < 0.001), HPV45 (p = 0.027), HPV51 (p = 0.004) in HPV52 (p = 0.027). Okužbe z dvema ali večimi 12 IARC-oprdeljenimi visokorizičnimi HPV genotipi so bile prisotne pri 17,2% žensk v obdobju 2023–2025, kar je statistično značilno manj kot 22.8% v obdobju 2009–2010 (p < 0.001), pri čemer je bil najizrazitejši upad v starostni skupini 20–24 let.
Med ženskami, starimi 20–24 let, ki so bile v mladosti upravičene do cepljenja proti HPV v sklopu nacionalnega programa cepljenja, je 40.0% prejelo vsaj en odmerek štirivalentnega cepiva proti HPV pred 15. letom. Med cepljenimi ni bil zaznan niti enega primera okužbe s HPV16 ali HPV18, v primerjavi z 2.1% oziroma 1.1% primerov pri necepljenih vrstnicah. Najpogostejša HPV genotipa pri cepljenih ženskah sta bila HPV59 (3.2%) in HPV51 (2.8%), medtem ko so pri necepljenih prevladovali HPV56 (2.4%), HPV16 (2.1%) in HPV51 (2.1%).
Zaključek
Pričujoča raziskava je prva obsežna in metodološko dosledna raziskava učinkovitosti cepljenja proti HPV v srednji in vzhodni Evropi. Raziskava je pokazala znatno znižanje prevalence okužb materničnega vratu z visokorizičnimi genotipi HPV po uvedbi cepljenja proti HPV v okviru nacionalnega programa cepljenja, pri čemer je bil največji upad opažen pri ženskah, starih 20–24 let. Prav ta starostna skupina je v obdobju pred uvedbo cepljenja nosila največje breme okužb s HPV. Med ustrezno cepljenimi ženskami v tej starostni skupini ni bil zaznan niti en primer okužbe s HPV16 ali HPV18, kar potrjuje velik potencial cepiva za eliminacijo teh dveh klinično najbolj onkogenih tipov HPV, ki povzročata več kot 70 % raka materničnega vratu. Sočasen upad prevalence HPV16/18 tudi med necepljenimi ženskami potrjuje, da cepljenje proti HPV zagotavlja posredno zaščito prek čredne imunosti, medtem ko pomembno zmanjšanje prevalence HPV31, HPV45, HPV52 in HPV58 v celotni populaciji nakazuje prisotnost navzkrižne zaščite.
Izsledki pričujoče raziskave imajo tako nacionalni kot regionalni pomen. Na nacionalni ravni v Sloveniji presejanje za raka materničnega vratu še vedno temelji na citologiji (Pap testu). V tem okviru naši rezultati zagotavljajo trdne znanstvene dokaze za vzpodbudo in usmerjanje prehoda na primarno presejanje s HPV testom, skladno z evropskimi priporočili, kar omogoča še večjo učinkovitost presejanja v dobi HPV cepljenja. Neprekinjeno spremljanje prevalence HPV in vzorcev vedenja družbe je ključno za pravočasno prepoznavanje epidemioloških trendov ter prilagajanje preventivnih strategij. To je še posebej pomembno v Sloveniji, kjer je precepljenost proti HPV ne samo razmeroma nizka, temveč obstajajo med regijami izrazite razlike v stopnji precepljenosti, ob tem pa nanjo dodatno vplivajo še širši družbeni dejavniki.
Naša raziskava nosi tudi pomemben doprinos k učinkovitejšemu preprečevanja raka materničnega vratu v državah srednje in vzhodne Evrope, kjer so presejalni programi še vedno nezadovoljivi, programi cepljenja proti HPV pa so bili uvedeni bodisi razmeroma nedavno, ali pa ostajajo slabo sprejeti. Posledično sta pojavnost in umrljivost zaradi raka materničnega vratu v tej regiji med najvišjimi na svetu. Glede na primerljivo porazdelitev genotipov HPV ter skupne izzive zdravstvenih sistemov v regiji naše ugotovitve predstavljajo pomemben vir dokazov, ki lahko podprejo usklajena regionalna prizadevanja za učinkovitejši nadzor nad rakom materničnega vratu in, dolgoročno, tudi njegovo morebitno odpravo.
|