Effects of S- and R-ketamine on behavior and brain plasticity in animal model of treatment resistant depression

Elersič, Kristian (avtor), Živin, Marko (mentor)

Introduction: Ketamine, a fast-acting antidepressant, has shown promise in alleviating symptoms of treatment-resistant depression (TRD). It exists in two enantiomers, R- and S-ketamine, where preclinical studies have shown greater antidepressant effects with fewer side effects with R-ketamine. However, existing preclinical studies often employ short-term protocols, which limit their translational relevance. This doctoral thesis aimed to investigate the effects of repeated administration of ketamine enantiomers (R- and S-ketamine) in Wistar-Kyoto (WKY) rats, a model of TRD, and Wistar (W) control rats. Focus was placed on psychomotor, antidepressant, and neuroplastic effects under a treatment protocol resembling long-term clinical practice. Methods: Three experiments were conducted using adult male W and WKY rats treated with repeated subcutaneous injections of saline, R-ketamine, S-ketamine, or racemic ketamine. We evaluated the psychomotor and antidepressant effects of ketamine enantiomers. Molecular markers (c-Fos, ?FosB, BDNF, and MOR) were measured in the prefrontal cortex (PFC), nucleus accumbens (NAc), hippocampus (HPC), striatum (STR), retrosplenial cortex (RSC), and oculomotor nucleus (OMN). Results: S-ketamine induced stronger psychomotor effects than R-ketamine, including locomotor stimulation, ataxia, and stereotypy. WKY rats showed greater sensitivity to these effects. Repeated treatment led to locomotor sensitization and tolerance to ataxia. Increased c-Fos and ?FosB were observed in the RSC after S-ketamine. W rats showed overall higher ?FosB levels than WKY rats. No antidepressant-like effects were observed in WKY rats, and no changes were found in BDNF, MOR, or ?FosB in PFC, NAc, STR, and HPC. Conclusion: S-ketamine induced stronger psychomotor and neuroplastic effects compared to R-ketamine. WKY rats showed heightened sensitivity to these behavioral effects. The absence of antidepressant-like responses in WKY rats underscores the need for further investigation. Finally, the emergence of sensitization and tolerance with repeated administration suggests that patients' subjective experience of ketamine treatment may evolve, potentially impacting long-term efficacy and tolerability.

• Jezik: Angleški jezik
• Ključne besede: ketamine, ketamine enantiomers, depression, treatment-resistant depression, Wistar-Kyoto rats, psychomotor effects, antidepressant effects, long-term treatment, neuroplastic changes
• Vrsta gradiva: Doktorsko delo/naloga
• Organizacija: MF - Medicinska fakulteta
• Leto izida: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-176804
• Datum objave v RUL: 11.12.2025

Sekundarni jezik

• Jezik: Slovenski jezik
• Naslov: ​Učinki S- in R-ketamina na vedenje in plastičnost možganov v živalskem modelu na zdravljenje rezistentne depresije

Izvleček

Uvod: Ketamin, hitro delujoči antidepresiv, se uporablja pri zdravljenju depresije, ki je neodzivna na klasična antidepresivna zdravila. Obstaja v dveh enantiomerih, R- in S-ketamine, in predklinične raziskave so pokazale, da ima R-ketamine višjo antidepresivno učinkovitost z manj stranskimi učinki. Vendar, predklinične študije pogosto uporabljajo le kratkotrajne raziskovalne protokole, kar zmanjšuje njihovo translacijsko vrednost. Namen te doktorske naloge je bil raziskati učinke enantiomerov ketamina pri podganah linije Wistar-Kyoto (WKY, model depresije), ter kontrolnih podganah linije Wistar (W). Poudarek je bil na psihomotoričnih, antidepresivnih in nevroplastičnih učinkih v protokolu, ki posnema dolgotrajno klinično uporabo. Metode: Izvedeni so bili trije eksperimenti na odraslih samcih W in WKY podgan. Odmerjali smo podkožne injekcije fiziološke raztopine, R-ketamina, S-ketamina ali racemičnega ketamina. Z vedenjskimi testi smo vrednotili psihomotorične in antidepresivne učinke. Molekularne označevalce (c-Fos, ΔFosB, BDNF in MOR) smo izmerili v prefrontalni skorji (PFC), nucleus accumbens (NAc), hipokampusu (HPC), striatumu (STR), retrosplenialni skorji (RSC) in okulomotornem jedru (OMN). Rezultati: S-ketamin je povzročil močnejše psihomotorične učinke kot R-ketamin, vključno z lokomotorno stimulacijo, ataksijo in stereotipijami. Podgane WKY so bile na te učinke občutljivejše. Ponavljajoče odmerjanje je povzročilo senzitizacijo lokomocije in toleranco na ataksijo. Povečano izraženost c-Fos in ΔFosB smo opazili v RSC po S-ketaminu. Podgane W so v primerjavi z WKY imele višje ravni ΔFosB. Pri podganah WKY nismo opazili antidepresivnih učinkov. Prav tako nismo izmerili sprememb v izraženosti BDNF, MOR ali ΔFosB v PFC, NAc, STR in HPC po ketaminu. Zaključek: S-ketamin je povzročil močnejše psihomotorične in nevroplastične učinke kot R-ketamin. Podgane WKY so bile bolj občutljive na vedenjske učinke. Odsotnost antidepresivnega učinka pri WKY podganah poudarja potrebo po nadaljnjih raziskavah. Pojav senzitizacije in tolerance pri ponavljajočem zdravljenju pa kaže, da se lahko subjektivna izkušnja zdravljenja s ketaminom pri pacientih sčasoma spremeni, kar lahko vpliva na dolgoročno učinkovitost in stranske učinke.

• Ključne besede: ketamin, enantiomeri, depresija, na zdravljenje rezistentna depresija, Wistar-Kyoto podgane, psihomotorični učinki, antidepresivni učinki, dolgotrajno zdravljenje, neroplastične spremembe