Lead optimization of a butyrylcholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease

Košak, Urban (avtor), Strašek Benedik, Nika (avtor), Knez, Damijan (avtor), Žakelj, Simon (avtor), Trontelj, Jurij (avtor), Pišlar, Anja (avtor), Horvat, Selena (avtor), Bolje, Aljoša (avtor), Žnidaršič, Neža (avtor), Grgurevič, Neža (avtor), Švara, Tanja (avtor), Kljun, Jakob (avtor), Stojan, Jure (avtor), Gobec, Stanislav (avtor)

Butyrylcholinesterase (BChE) is a promising drug target for alleviating the symptoms of canine cognitive dysfunction (CCD) and Alzheimer’s disease (AD). We have recently developed lead compound 2, a racemic, nanomolar BChE inhibitor with procognitive effects in mice with scopolamine-induced AD-like symptoms and dogs suffering from CCD. To overcome its modest brain exposure, we developed compound (R)-(−)-3, a more potent BChE inhibitor with a 7-fold higher in vivo brain exposure. It has procognitive effects in mice with scopolamine-induced AD-like symptoms and, superior to compound 2, also in mice with Aβ$_{1−42}$-induced AD-like symptoms. Compound (R)-(−)-3 produces no cholinergic adverse effects or motor deficits and has no acute toxic effects in mice. This makes sulfonamide (R)-(−)-3 an optimized lead compound for alleviating the symptoms of AD.

• Jezik: Angleški jezik
• Ključne besede: central nervous system, drug discovery, inhibitors, screening assays, sulfones
• Vrsta gradiva: Članek v reviji
• Tipologija: 1.01 - Izvirni znanstveni članek
• Organizacija: FFA - Fakulteta za farmacijo ; VF - Veterinarska fakulteta ; FKKT - Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo ; MF - Medicinska fakulteta
• Status publikacije: Objavljeno
• Različica publikacije: Objavljena publikacija
• Leto izida: 2025
• Št. strani: Str. 11693-11723
• Številčenje: Vol. 68, iss. 11
• PID: 20.500.12556/RUL-176545
• UDK: 616.894
• ISSN pri članku: 1520-4804
• DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00577
• COBISS.SI-ID: 238259203
• Datum objave v RUL: 03.12.2025

Gradivo je del revije

• Naslov: Journal of medicinal chemistry
• Skrajšan naslov: J. med. chem.
• Založnik: American Chemical Society
• ISSN: 1520-4804
• COBISS.SI-ID: 512806681

Licence

• Licenca: CC BY 4.0, Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0 Mednarodna
• Povezava: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.sl
• Opis: To je standardna licenca Creative Commons, ki daje uporabnikom največ možnosti za nadaljnjo uporabo dela, pri čemer morajo navesti avtorja.

Sekundarni jezik

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: centralni živčni sistem, odkrivanje zdravil, inhibitorji, presejalni testi, sulfoni, Alzheimerjeva bolezen, zdravljenje