Razvoj in kvalifikacija selektivne metode sproščanja in vitro za izdelek s slabo vodotopno učinkovino

Nolimal, Martina (avtor), Janković, Biljana (mentor), Žnidarič, Mitja (komentor)

Farmacevtska industrija se pri razvoju novih izdelkov vse bolj usmerja k pristopu vgrajene kakovosti, ki temelji na poglobljenem razumevanju procesov in fizikalno-kemijskih lastnosti sestavin. Predstopnja izdelave tablet je pogosto granuliranje, ki lahko poteka na valjčnem kompaktatorju. To omogoča dobro kontrolo procesa, vgraditev večje količine zdravilne učinkovine (ZU) v farmacevtsko obliko ter ustrezne lastnosti izdelanih granul za nadaljnjo obdelavo. Ena izmed kritičnih lastnost izdelka pri trdnih peroralnih farmacevtskih oblikah je hitrost sproščanja ZU, ki neposredno vpliva na njeno biološko uporabnost. Parametri uporabljeni pri granuliranju in sama formulacija izdelka vplivajo na sproščanje ZU, zato je vpliv teh parametrov potrebno oceniti z ustrezno metodo sproščanja. Namen magistrske naloge je bil razviti in kvalificirati selektivno in vitro metodo sproščanja za tablete s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo slabo vodotopno ZU. Cilj je bil vzpostaviti robustno in selektivno metodo, sposobno zaznati spremembe v kritičnih lastnostih sestavin in kritičnih procesnih parametrih, ki bi lahko vplivale na sproščanje ZU in posledično učinkovitost izdelka. Ovrednotili smo filtriranje, stabilnost vzorčnih in standardnih raztopin in izbirali ustrezne pogoje za izvajanje testa sproščanja (aparatura USP 2, 900 mL 0,1 M citratnega pufra pH 4,6 in hitrost vrtenja mešal 60 obratov/min). Naknadno smo zaradi specifičnosti izdelka izvedli še test vezave ZU na dele sistema za avtomatsko vzorčenje in izbrali ustrezno čiščenje. Pri vrednotenju vpliva formulacijskih parametrov smo ugotovili, da imata velikost delcev ZU in količina znotraj granularnega razgrajevala pomemben vpliv na sproščanje ZU. Pri procesnih parametrih valjčnega kompaktiranja pa smo ugotovili, da višja sila stiskanja upočasni hitrost sproščanja, medtem ko razmik med valji in velikost sit v preiskovanih območjih nista imela statistično pomembnega vpliva. Na podlagi rezultatov preiskovanih vzorcev smo ovrednotili selektivnost razvite metode sproščanja. Metoda zazna večje spremembe, ki vodijo do neprimerljivih profilov sproščanja, hkrati pa pokaže tudi vpliv manjših sprememb, katerih rezultati so znotraj postavljenih mej. Razvita metoda je ustrezna za preiskovanje kontrole kakovosti in kot podpora pri razvoju izdelka.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: Testi sproščanja, valjčno kompaktiranje, selektivnost metode, kritični procesni parametri, kritične lastnosti sestavin
• Vrsta gradiva: Magistrsko delo/naloga
• Organizacija: FFA - Fakulteta za farmacijo
• Leto izida: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-169903
• Datum objave v RUL: 15.06.2025

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Development and qualification of a selective in vitro dissolution method for a product with poorly water-soluble drug substance

Izvleček

The pharmaceutical industry is increasingly focusing on the Quality by Design approach in the development of new products, which is based on in-depth processes and material understanding. A common first step in tablet manufacturing is often granulation, which can be performed using a roller compactor. This technique enables good process control, allows higher drug load in the dosage form, and ensures granules with suitable properties for further processing. One of the critical quality attributes for solid oral dosage forms is the drug dissolution, which directly affects its bioavailability. The parameters used during granulation and the product formulation itself can influence drug substance dissolution. Therefore, the impact of these parameters must be assessed using an appropriate dissolution method. The aim of this master's thesis was to develop and qualify a selective in vitro dissolution method for immediate-release tablets containing a poorly water-soluble DS (drug substance). The goal was to establish a robust and discriminatory method capable of detecting changes in Critical Material Attributes and Critical Process Parameters that may influence drug release and, consequently, product efficacy. We evaluated filtration, the stability of the sample and standard solutions, and selected appropriate conditions for conducting the dissolution tests (USP apparatus 2, 900 mL of 0.1 M citrate buffer pH 4.6, and a paddle speed of 60 rpm). Subsequently, due to the product's specificity, a test to assess drug substance carry-over was performed, and an appropriate cleaning procedure was selected. When evaluating the impact of formulation parameters, we determined that DS particle size and the amount of intragranular disintegrant have a significant influence on DS dissolution. Regarding roller compaction process parameters, we determined that a higher compaction force slows down the initial dissolution, while the roller gap and sieve size within the investigated ranges did not have a statistically significant impact on the overall dissolution profile. Based on the results of the tested samples, the discriminatory power of the developed dissolution method was evaluated. The method detects major changes leading to non-comparable dissolution profiles, while also demonstrating the impact of minor changes that remain within the established limits. The developed method is suitable for quality control testing and as a supporting tool in product development.

• Ključne besede: Dissolution tests, roller compaction, discriminatory method, critical process parameters, critical material attributes