Uporaba strojnega učenja pri načrtovanju novih zaviralcev indolamin-2,3-dioksigenaze 1

Nose, Samo (avtor), Frlan, Rok (mentor)

Strojno učenje je veja umetne inteligence, ki omogoča analizo velikih količin podatkov, prepoznavanje kompleksnih vzorcev in napovedovanje rezultatov, kar ga postavlja v ospredje pri sodobnem načrtovanju zdravilnih učinkovin. Indolamin-2,3-dioksigenaza 1 (IDO1) je encim, ki razgrajuje triptofan v kinurenin in igra ključno vlogo pri imunosupresiji, saj omogoča rakavim celicam, da se izognejo imunskemu odzivu. Zaviralci encima IDO1 zato predstavljajo pomembno tarčo v imunoterapiji raka, vendar doslej še noben zaviralec ni prejel klinične odobritve. Strojno učenje je pri načrtovanju novih zaviralcev IDO1 izjemno koristno, saj omogoča učinkovito analizo kemijskih podatkovnih zbirk, napovedovanje biološke aktivnosti spojin in optimizacijo lastnosti potencialnih zaviralcev. V okviru dela smo uporabili inovativne pristope strojnega učenja za identifikacijo potencialnih zaviralcev encima IDO1. Raziskava je bila razdeljena na tri sklope. V prvem smo pridobili, pripravili in analizirali podatke iz javnih kemoinformacijskih baz, kot sta ChEMBL in BindingDB, ter ustvarili urejen podatkovni niz z informacijami o molekulski strukturi in aktivnosti spojin. Nato smo statistično obravnavali fizikalno-kemijske lastnosti aktivnih in neaktivnih molekul. V drugem sklopu smo razvili modele strojnega učenja, ki so razvrstili spojine med aktivne ali neaktivne. Preizkusili smo različne kombinacije molekulskih prstnih odtisov, korakov predprocesiranja podatkov in metod SU v želji, da bi izbrali najbolj učinkovit model. V zadnjem sklopu smo izbrani model aplicirali na molekule iz podatkovne baze Molport in analizirali lastnosti napovedanih zaviralcev ter naredili pregled najbolj obetavnih molekul. Rezultati analize že testiranih molekul so pokazali, da se fizikalno-kemijske lastnosti obstoječih aktivnih in neaktivnih molekul statistično značilno razlikujejo, pri čemer so ključne razlike opazne v molekulski masi, vrednosti logP, številu dušikovih atomov in drugih parametrih. Poleg tega se strukturne značilnosti najbolj perspektivnih napovedanih molekul skladajo s strukturnimi elementi spojin, ki so že vključene v klinične študije.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: Indolamin-2, 3-dioksigenaza 1, strojno učenje, načrtovanje zaviralcev
• Vrsta gradiva: Magistrsko delo/naloga
• Organizacija: FFA - Fakulteta za farmacijo
• Leto izida: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-168771
• Datum objave v RUL: 24.04.2025

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Application of machine learning in the design of new indoleamine-2,3-dioxygenase 1 inhibitors

Izvleček

Machine learning is a branch of artificial intelligence that enables the analysis of large datasets, recognition of complex patterns, and prediction of outcomes, placing it at the forefront of modern drug design. Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is an enzyme that breaks down tryptophan into kynurenine and plays a crucial role in immunosuppression, allowing cancer cells to evade the immune response. IDO1 inhibitors, therefore, represent an important target in cancer immunotherapy; however, no inhibitor has yet received clinical approval. Machine learning is highly advantageous in designing novel IDO1 inhibitors, as it facilitates efficient analysis of chemical datasets, prediction of compound biological activity, and optimization of potential inhibitor properties. In this study, we employed innovative machine learning approaches to identify potential IDO1 inhibitors. The research was divided into three main stages. In the first stage, we collected, prepared, and analyzed data from public cheminformatics databases such as ChEMBL and BindingDB, creating a curated dataset containing information on molecular structure and compound activity. We then statistically analyzed the physicochemical properties of active and inactive molecules. In the second stage, we developed machine learning models using molecular fingerprints to classify compounds as active or inactive. Various combinations of fingerprints, algorithms, and preprocessing techniques were tested to determine the optimal solution. In the final stage, the selected model was applied to compounds from the Molport database, analyzing the properties of predicted inhibitors and identifying the most promising molecules. The results showed statistically significant differences in the physicochemical properties of existing active and inactive molecules, with key distinctions observed in molecular mass, logP values, the number of nitrogen atoms, and other parameters. Furthermore, the structural features of the most promising predicted molecules correspond to structural elements found in compounds already included in clinical trials.

• Ključne besede: Indoleamine 2, 3-dioxygenase 1, machine learning, drug design