Uporaba bioloških in računalniških orodij za načrtovanje, testiranje in sintezo novih zaviralcev β-N-acetilglukozaminil transferaze

Balsollier, Cyril (avtor), Anderluh, Marko (mentor), Pieters, Roland J. (komentor)

O-GlcNAcilacija je posttranslacijska modifikacija, ki se v celici pojavlja na serinskih in treoninskih ostankih beljakovin. Te aminokisline se modificirajo na svoji hidroksilni funkciji s priključitvijo ß-N-acetilglukozaminskega dela. To uravnavata dva encima O-GlcNAc transferaza (OGT), ki dodaja GlcNAc moeity na protein, in O-GlcNAcase (OGA). O-GlcNAcylation je vključen v številne biološke procese zaradi velike količine spremenjenih beljakovin in njegova disregulacija je bila označena kot pomemben korak pri degenerativnih boleznih, kot so rak, diabetes... Ker je OGT ključni del procesa O-GlcNAcylation, je potencialna terapevtska tarča, njegova inhibicija pa bo morda omogočila nove načine zdravljenja degenerativnih bolezni. V tej študiji raziskujemo nov način odkrivanja in ocenjevanja novih zaviralcev OGT. Po uvedbi testa za testiranje ligandov smo se ukvarjali z različnimi vidiki za izboljšanje obstoječih ali odkrivanje novih inhibitorjev OGT. Z uporabo računalniških orodij, kot je preskok med ogrodji, smo ugotovili, da je za posnemanje interakcije uridina z OGT potreben šestčleni obroč. V zadnjem poglavju poročamo o odkritju dveh novih družin inhibitorjev OGT z uporabo novega orodja za presejanje: Knjižnica kodiranja DNK. Sinteza majhnih knjižnic teh družin skupaj z našim biološkim testom in molekularnim modeliranjem je pokazala, da se ti dve novi družini vežeta na OGT po drugačnem mehanizmu kot dosedanji inhibitorji.

• Jezik: Angleški jezik
• Ključne besede: OGT, O-GlcNAcylation, medicinska kemija, računalniška kemija, biološki preskusi, biokemija, organska kemija
• Vrsta gradiva: Doktorsko delo/naloga
• Organizacija: FFA - Fakulteta za farmacijo
• Leto izida: 2024
• PID: 20.500.12556/RUL-155602
• Datum objave v RUL: 08.04.2024

Sekundarni jezik

• Jezik: Slovenski jezik
• Naslov: The use of biological and computational tools to screen, assess and synthesize new potent inhibitors of β-N-acetylglucosaminyl transferase

Izvleček

O-GlcNAcylation is a post-translational modification occurring inside the cell on Serine and threonine residues of proteins. These amino acids are modified on their hydroxyl function through the attachment of a β-N-acetylglucosamine moiety. It is regulated by two enzymes O-GlcNAc Transferase (OGT) that adds the GlcNAc Moeity on the protein and O-GlcNAcase (OGA). O-GlcNAcylation is involved in multiple biological processes due to the large amount of protein modified and its dysregulation has been flagged as an important step in degeneratve diseases such as cancer, diabetes… As a key part of the O-GlcNAcylation process, OGT is a potential therapeutic target and its inhibition will possibly enable new treatments for degenerative diseases. In this study, we are investigating now way to discover and assess new OGT inhibitors. After implementing an assay to test ligands, we worked on different angles to improve existing or discover new OGT inhibitors. The use of computational tools like scaffold hopping allowed us to point that 6 member ring was needed to mimic uridine interaction with OGT. In our last chapter we report the discovery of two new families of OGT inhibitors using a new screening tool: DNA encode library. The synthesis of small libraries of these family coupled with our bioassay and molecular modeling showed that these two new families are binding to OGT through a different mechanism than the reported inhibitors.

• Ključne besede: OGT, O-GlcNAcylation, medicinal chemistry, computational chemistry, bioassays, biochemistry, organic chemistry