Kinolizini so 6-6 spojeni biciklični sistemi z enim dušikovim atomom. Glede na mesto nasičenja jih lahko razvrstimo kot derivate treh tavtomernih oblik, 2H-kinolizin, 4H-kinolizin in 9aH-kinolizin. Nobeden od teh izomerov ni bil izoliran, vendar pa je prehodni obstoj 4H-kinolizina dokumentiran v literaturi. Po drugi strani pa so številni njihovi derivati stabilni in znani, zlasti aromatska 2-okso-2H-kinolizin in 4-okso-4H-kinolizin.
4H-Kinolizin-4-on ima fluorescenčne lastnosti, zaradi katerih je bil uporabljen pri izdelavi fluorescenčnih sond za določanje koncentracije magnezijevih ionov v človeškem organizmu. Zaradi optičnih lastnosti se 4-okso-4H-kinolizini uporabljajo tudi pri izdelavi organskih svetlečih diod in drugih elektronskih naprav.
4-Okso-4H-kinolizin je aromatska molekula, ki kaže značilno reaktivnost z elektrofili, pri čemer substitucija poteka predvsem na atomih C(1) in C(3). Reaktivnost oz. stabilnost derivatov 4-okso-4H-kinolizina je odvisna predvsem od substituentov. Dejstvo, da se prisotne esterske skupine lahko dekarboksilirajo pod hidrolitskimi pogoji, kaže na to, da je π elektronski sistem kinolizina elektronsko deficitaren. Če so na obroču prisotne močne elektron privlačne skupine, lahko poteče odprtje obroča, ki vodi do derivatov piridina ali pa do skeletne premestitve v kinolin in druge podobne heterocikle. Pri diazonijevih soleh pa lahko poteče skrčenje obroča. Primer je 1-ciano-3-amino-4-okso-4H-kinolizin-3-diazonijev tetrafluoroborat, ki se pri segrevanju v metanolu pretvori v metilni ester 1-cianoindolizin-3-karboksilne kisline.
Pri sintezi 4-okso-4H-kinolizina večinoma izhajamo iz 2-metilpiridinov, ki imajo na metilno skupino vezan elektron privlačen substituent, kar poveča kislost metilenske skupine, vezane na piridinski obroč. Zato taki derivati piridina reagirajo kot 1,3-dinukleofili in z njimi uvedemo v kinolizinski skelet levi piridinski obroč in ogljik v položaju C(1). Za pripojitev drugega obroča torej potrebujemo še tri ogljikove atome, ki jih prispeva 1,3-dielektrofilni sinton. Kot 1,3-dielektrofile najpogosteje uporabljamo 1,3-dikarbonilne spojine, v naši sintezi pa smo kot 1,3-dielektrofil uporabili metil 2-benzamido-3-(dimetilamino)propenoat. Reakcija se začne s izmenjavo dimetilaminske skupine z zgoraj omenjenim nukleofilnim ogljikom etil piridilacetata po adicijsko-eliminacijskem mehanizmu. Temu sledi kondenzacija piridinskega dušika z estersko skupino propenoata, pri čemer izstopi molekula metanola.
Cilj tega diplomskega dela je bil sintetizirati etil 3-amino-4-okso-4H-kinolizin-1-karboksilat in ga pretvoriti v ustrezeno diazonijevo sol.
Delo smo začeli s poskusom ciklizacije metil 2-benzamido-3-(dimetilamino)propenoata (42) z etil-2-(piridin-2-il)acetatom (41) kot 1,3-dinukleofilom v ocetni kislini pod refluksom. Ta korak je bil uspešen in ustrezni produkt je kristaliziral čez noč ter smo ga izolirali izoliran z 59% izkoristkom. V naslednjem koraku smo poskušali hidrolizirati benzamidno vez in pripraviti prosti amin s 24-urnim segrevanjem benzamida v mešanici koncentrirane klorovodikove kisline in čiste ocetne kisline pri 80˚C. Pri tem poskusu smo dobili zmes dveh produktov, želeni etil 3-amino-4-okso-4H-kinolizin-1-karboksilat (44) kot stranski produkt in dekarboksilirani analog 45 kot glavni produkt. Zaradi tega rezultata smo se odločili, da bomo nadaljevali delo z dekarboksiliranim produktom 45 in v naslednjem poskusu smo s podaljšanjem reakcijskega časa na 49 ur in z dodatkom večje prebitka zmesi kislin smo uspeli doseči popolno dekarboksilacijo. Po končani pretvorbi smo reakcijsko zmes uparili, surovi preostanek triturirali z mešanico dietil etra in etil acetata ter izpadle kristale odnučali. Na ta način smo izolirali 3-amino-4-okso-4H-kinolizin hidroklorid (46) z 92 % izkoristkom. Pri različnih poskusih smo ugotovili, da je predolg čas hidrolize (več kot 60 ur) vodil do delne razgradnje produkta. Ugotovljeno je bilo tudi, da v literaturi manjkajo eksperimentalni podatki za 3-amino-4-okso-4H-kinolizin (45), zato smo ga v celoti okarakterizirli kot prost amin 45 in kot hidroklorid 46 (tališče, 1H-NMR, 13C-NMR HRMS, IR, CHN elementarna analiza). V naslednjem koraku smo poskusili pretvoriti amin hidroklorid 46 v diazonijevo sol s počasnim dodajanjem vodne raztopine natrijevega nitrita kristalinični hidrokloridni soli 3-amino-4-okso-4H-kinolizina (46). Reakcija je potekala na ledu, temperaturo pa smo ves čas spremljali s termometrom. V reakcijski zmesi je bila prisotna tudi tetrafluoroborova kislina kot vir tetrafluoroboratnega aniona, s katerim bi nastala slabo topna diazonijeva sol. Pri tem koraku smo bili delno uspešni, saj je produkt, diazonijeva sol 47 vseboval nečistoto oz. stranski produkt, za katero smo na podlagi relativne intenzitete vrhov v 1H-NMR spektru ocenili, da je prisotna kot v molarnem razmerju 1:4. Na žalost nismo mogli ugotoviti strukture te nečistoče. Opazili smo, da je diazonijeva sol 47 v raztopini DMSO-d6 sčasoma razpadla na več različnih produktov, zato smo sklepali, da omenjena nečistota ni nastala med pripravo (raztaplajnjem) vzorca v DMSO-d6 za snemanje 1H-NMR spektra.
|
