izpis_h1_title_alt

Covalent inhibitors of bacterial peptidoglycan biosynthesis enzyme MurA with chloroacetamide warhead
ID Grabrijan, Katarina (Avtor), ID Hrast, Martina (Avtor), ID Proj, Matic (Avtor), ID Dolšak, Ana (Avtor), ID Zdovc, Irena (Avtor), ID Imre, Tímea (Avtor), ID Petri, László (Avtor), ID Ábrányi-Balogh, Péter (Avtor), ID Keserü M., György (Avtor), ID Gobec, Stanislav (Avtor)

.pdfPDF - Predstavitvena datoteka, prenos (4,05 MB)
MD5: EF948C680A1D00A7A5A8DE1234711C08
URLURL - Izvorni URL, za dostop obiščite https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523422006547 Povezava se odpre v novem oknu

Izvleček
MurA (UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase) catalyzes the first committed step in the cytoplasmic part of peptidoglycan biosynthesis and is a validated target enzyme for antibacterial drug discovery; the inhibitor fosfomycin has been used clinically for decades. Like fosfomycin, most MurA inhibitors are small heterocyclic compounds that inhibit the enzyme by forming a covalent bond with the active site cysteine. The reactive chloroacetamide group was selected from a series of suitable electrophilic thiol-reactive warheads. The predominantly one-step synthesis led to the construction of the final library of 47 fragment-sized chloroacetamide compounds. Several new E. coli MurA inhibitors were identified, with the most potent compound having an IC$_{50}$ value in the low micromolar range. The electrophilic reactivity of all chloroacetamide fragments in our library was evaluated by a high-throughput spectrophotometric assay using the reduced Ellman reagent as a surrogate for the cysteine thiol. LC-MS/MS experiments confirmed the covalent binding of the most potent inhibitor to Cys115 of the digested MurA enzyme. The covalent binding was further investigated by a biochemical time-dependent assay and a dilution assay, which confirmed the irreversible and time-dependent mode of action. The efficacy of chloroacetamide derivatives against MurA does not correlate with their thiol reactivity, making the active fragments valuable starting points for fragment-based development of new antibacterial agents targeting MurA.

Jezik:Angleški jezik
Ključne besede:antibacterial agents, UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase, thiol reactivity
Vrsta gradiva:Članek v reviji
Tipologija:1.01 - Izvirni znanstveni članek
Organizacija:FFA - Fakulteta za farmacijo
VF - Veterinarska fakulteta
Status publikacije:Objavljeno
Različica publikacije:Objavljena publikacija
Leto izida:2022
Št. strani:15 str.
Številčenje:Vol. 243, art. 114752
PID:20.500.12556/RUL-141439 Povezava se odpre v novem oknu
UDK:579.8:615.4:54
ISSN pri članku:0223-5234
DOI:10.1016/j.ejmech.2022.114752 Povezava se odpre v novem oknu
COBISS.SI-ID:123442179 Povezava se odpre v novem oknu
Datum objave v RUL:29.09.2022
Število ogledov:588
Število prenosov:163
Metapodatki:XML DC-XML DC-RDF
:
Kopiraj citat
Objavi na:Bookmark and Share

Gradivo je del revije

Naslov:European journal of medicinal chemistry
Skrajšan naslov:Eur. j. med. chem.
Založnik:Elsevier
ISSN:0223-5234
COBISS.SI-ID:25429760 Povezava se odpre v novem oknu

Licence

Licenca:CC BY 4.0, Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0 Mednarodna
Povezava:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.sl
Opis:To je standardna licenca Creative Commons, ki daje uporabnikom največ možnosti za nadaljnjo uporabo dela, pri čemer morajo navesti avtorja.

Sekundarni jezik

Jezik:Slovenski jezik
Ključne besede:antibakterijska sredstva, UDP-N-acetilglukozamin enolpiruvil transferaza, tiolna reaktivnost, bakterije, farmacevtska kemija

Projekti

Financer:ARRS - Agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije
Številka projekta:P1-0208
Naslov:Farmacevtska kemija: načrtovanje, sinteza in vrednotenje učinkovin

Financer:ARRS - Agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije
Številka projekta:N1-0169
Naslov:Kovalentni pristop k boju proti bakterijski rezistenci

Financer:ARRS - Agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije
Številka projekta:J1-2484
Naslov:Razvoj protibakterijskih učinkovin z delovanjem na validirane tarče v biosintezi peptidoglikana

Financer:ARRS - Agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije
Program financ.:Young researchers

Financer:Drugi - Drug financer ali več financerjev
Program financ.:Hungary, National Research Development and Innovation Office
Številka projekta:SNN 135335

Podobna dela

Podobna dela v RUL:
Podobna dela v drugih slovenskih zbirkah:

Nazaj