izpis_h1_title_alt

Sinteza in vrednotenje selektivnih 1-(3-(benziloksi)benzil)piperazinskih zaviralcev monoamin oksidaze B
ID Toplek, Jaša (Avtor), ID Gobec, Stanislav (Mentor) Več o mentorju... Povezava se odpre v novem oknu, ID Knez, Damijan (Komentor)

.pdfPDF - Predstavitvena datoteka, prenos (1,56 MB)
MD5: 6A0BE1A2B089E8FE80B9C9750A132212

Izvleček
Monoamin oksidaza (MAO) je flavoencim, ki katalizira oksidativno deaminacijo monoaminov. Poznamo dve izoobliki encima in sicer MAO-A in MAO-B, ki se v različnih razmerjih nahajata v večini telesnih tkiv in se ločita predvsem po obliki aktivnega mesta ter posledično po substratih, ki jih razgrajujeta. Glavni funkciji MAO sta razgradnja eksogenih monoaminov in inaktivacija monoaminskih nevrotransmiterjev. Zaviralci MAO-A se uporabljajo v terapiji depresije in anksioznih motenj, zaviralci MAO-B pa predvsem kot samostojna ali pogosteje podporna terapija Parkinsonove bolezni. Večina raziskav v zadnjih letih se osredotoča predvsem na nevroprotektivne lastnosti, ki jih posedujejo zaviralci MAO. V sklopu eksperimentalnega dela smo načrtovali in sintetizirali strukturne analoge z 1-(3-(benziloksi)benzil)piperazinskim skeletom. Izhajali smo iz predhodno testiranega, komercialno dostopnega 1-benzhidril-4-(3-(benziloksi)benzil)piperazina, ki je z IC50 vrednostjo 34,8 μM zaviral humano (h)MAO-B. Pri vseh analogih smo obdržali benziloksibenzilni fragment, spremembe v strukturi pa smo vnašali s pripenjanjem različnih substituentov na dušik piperazina ali z bioizosterno menjavo samega piperazinskega obroča. Sintezo analogov smo večinoma izvedli preko reakcij N-alkiliranja ali z uporabo reakcije reduktivnega aminiranja. Uspešno smo resintetizirali spojino vodnico in še 16 analogov le-te ter jim nato z biokemijskim testiranjem na rekombinantnih encimih hMAO-A in hMAO-B določili rezidualno aktivnost RA (v %) pri 100 μM koncentraciji zaviralca, oziroma srednjo zaviralno koncentracijo – vrednost IC50. Čeprav nobena od končnih spojin ni dosegla delovanja v nanomolarnem območju, smo lahko z rezultati zadovoljni, saj je 11 končnih spojin zaviralo hMAO-B z IC50 vrednostmi med 19 in 71 μM. Z izjemo spojine 10 so vse končne spojine močneje zavirale hMAO-B, spojina 10 pa je zavirala samo hMAO-A. Zanimiva ugotovitev eksperimentalnega dela je bila, da je spojina zadetek po resintezi popolnoma neaktivna in ni izkazovala nobene zaviralne aktivnosti na hMAO. Z uporabo relativno preproste in kratke sintezni poti smo pripravili selektivne zaviralce hMAO-B, ki lahko služijo kot izhodišče za razvoj strukturno novih zaviralcev hMAO-B.

Jezik:Slovenski jezik
Ključne besede:monoamin oksidaza, selektivni zaviralci, Parkinsonova bolezen, lažno pozitivni rezultati
Vrsta gradiva:Magistrsko delo/naloga
Organizacija:FFA - Fakulteta za farmacijo
Leto izida:2020
PID:20.500.12556/RUL-124053 Povezava se odpre v novem oknu
Datum objave v RUL:23.12.2020
Število ogledov:882
Število prenosov:89
Metapodatki:XML RDF-CHPDL DC-XML DC-RDF
:
Kopiraj citat
Objavi na:Bookmark and Share

Sekundarni jezik

Jezik:Angleški jezik
Naslov:Synthesis and evaluation of selective 1-(3-(benzyloxy)benzyl)piperazine monoamine oxidase B inhibitors
Izvleček:
Monoamine oxidase (MAO) is a flavoenzyme that catalyzes the oxidative deamination of monoamines. There are two known isoforms of the enzyme, namely MAO-A and MAO-B. Both are present in most tissues albeit in different proportions. The two are mainly distinguished by the shape of their active sites and consequently by substrate specificity. Their main function is inactivation of monoamine neurotransmitters, but they also play a crucial role in the breakdown of dietary monoamines. Selective inhibitors of MAO-A are primarily used in the treatment of depression and anxiety disorders, whereas MAO-B inhibitors have a therapeutic role in the treatment of Parkinson’s disease, either as monotherapy or as an add-on treatment. Recently, scientific studies of MAO inhibitors have been primarily focused on their inherent neuroprotective properties. In the experimental part of this Master’s thesis we designed and synthesized 1-(3-benzyloxy)benzyl)piperazine structural analogues based on a commercially acquired 1-benzhydryl-4-(3-(benzyloxy)benzyl)piperazine, which inhibited human (h)MAO-B in a previously performed test with an IC50 value of 34,8 μM. We kept the (benzyloxy)benzyl fragment untouched in all of the analogues and inserted changes to the structures by attaching different substituents to the nitrogen of the piperazine ring, or alternatively, by virtue of a bioisosteric replacement of the piperazine ring. Most of the analogue compound synthesis was carried using N-alkylation or reductive amination reactions. We managed to successfully resynthesize our hit compound and further 16 more analogues, all of which were biochemically assayed on recombinant hMAO-A and hMAO-B enzymes and assigned an IC50 value or the residual activity of the enzyme RA (%). None of the synthesized compounds managed to obtain an IC50 activity in the desired nanomolar concentrations, yet we can still be pleased with the results, since 11 of them inhibited hMAO-B with IC50 values between ranging from 19 to 71 μM. With the lone exception of compound 10, all of the derivatives where more potent inhibitors of MAO-B. Interestingly, after resynthesis, the hit proved to be completely inactive. With the use of relatively simple and short synthesis protocols, we managed to prepare selective hMAO-B inhibitors, which can serve as a basis for the further optimization of hMAO-B inhibitors.

Ključne besede:monoamine oxidase, selective inhibitors, Parkinson’s disease, false positive results

Podobna dela

Podobna dela v RUL:
Podobna dela v drugih slovenskih zbirkah:

Nazaj