izpis_h1_title_alt

Primerjalna učinkovitost in stroškovna učinkovitost zdravil za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije : doktorska disertacija
ID Petrovič, Maja (Avtor), ID Locatelli, Igor (Mentor) Več o mentorju... Povezava se odpre v novem oknu

.pdfPDF - Predstavitvena datoteka, prenos (2,26 MB)
MD5: D2CD5CAE72A5099FFEEB780365AC3BF7

Izvleček
Pljučna arterijska hipertenzija (PAH) je redka kronična progresivna bolezen raznovrstnih etiologij, ki prizadene pljučno žilje. PAH je »bolezen sirota« (ang. orphan disease) z ocenjeno prevalenco 15 bolnikov na milijon prebivalcev ter oceno incidence 2,4 bolnika na milijon prebivalcev v letu dni. Termin PAH opisuje skupino bolnikov, pri katerih je povprečni pljučni arterijski tlak v mirovanju večji ali enak 25 mmHg, pljučni zagozditveni kapilarni tlak (ang. pulmonary arterial wedge pressure, PAWP) manjši ali enak 15 mmHg ter pljučnožilni upor (PVR) večji kot 3 enote Wooda (ang. Wood unit), pri čemer morajo biti drugi razlogi za predkapilarno pljučno hipertenzijo (PH) izključeni. Patološke spremembe pljučnega žilja sčasoma vodijo do popuščanja desnega srčnega prekata in prezgodnje smrti. Evropska komisija je v zadnjih dveh desetletjih spodbujala razvoj specifičnih zdravil za zdravljenje PAH s prilagojenimi regulatornimi potmi in izkupiček tovrstne spodbude je bila registracija novih zdravil. Zdravila, značilna za zdravljenje PAH, posegajo v tri signalne poti: prostaciklinsko, dušikoksidno in endotelinsko. Te predstavljajo tudi možnost zdravljenja z več kot enim zdravilom (kombinacijska terapija), kadar poseganje v zgolj eno signalno pot (monoterapija) ne dosega ciljev zdravljenja pri bolniku s PAH. Z novimi kliničnimi raziskavami se je razširilo védenje o učinkovitosti tako novih kot »starih« zdravil, saj v raziskavah niso sodelovali zgolj bolniki z novo ugotovljeno diagnozo PAH, temveč tudi bolniki, pri katerih so bila tovrstna zdravila že uporabljena. Kljub temu pa randomizirane klinične raziskave (ang. Randomized Controlled Trials, RCTs) kot vir nepristranskih informacij o učinkovitosti zdravila predpisovalcu še vedno ne zagotavljajo dovolj informacij o primerjalni učinkovitosti, saj je raziskav, ki bi neposredno primerjale več kot eno učinkovino s placebom ali učinkovitost vsaj dveh učinkovin, zelo malo. Smernice za diagnostiko in zdravljenje pljučne hipertenzije (v nadaljevanju Smernice) Evropskega respiratornega združenja (ang. European Respiratory Society, ERS) in Evropskega kardiološkega združenja (ang. European Society of Cardiology, ESC) mdr. vsebujejo priporočila o uvedbi zdravil, značilnih za zdravljenje PAH, bodisi monoterapije bodisi kombinacijske terapije, ki sledi kompleksnemu diagnostičnemu algoritmu (prvega ali ponovnega) ocenjevanja bolnikovega bolezenskega stanja. Kakovost dokazov, na katerih temeljijo priporočila za vsako skupino zdravil, je med seboj primerljiva, prav tako izvor teh dokazov (tj. vsaj ena RCT), vendar podatkov o primerjavi učinkovitosti Smernice ne podajajo. V ta namen smo v prvi raziskavi sistematično pregledali objavljene podatke randomiziranih kliničnih raziskav in razvili Bayesov model mrežne metaanalize (ang. Network Meta-Analysis, NMA) za oceno primerjalne učinkovitosti zdravil, značilnih za zdravljenje PAH pri bolnikih, ki predtem takega zdravljenja niso bili deležni. Preučevana izida učinkovitosti sta bila razdalja, prehojena v šestih minutah (ang. the 6-minute walk distance, 6MWD), in smrtnost zaradi katerega koli razloga, medtem ko je bil preučevani izid prenehanje zdravljenja zaradi neželenega učinka povezan z varnostjo zdravila. V analizo smo vključili 3.713 bolnikov iz 21 kliničnih raziskav, ki so poročale podatke o učinkovinah ambrisentan, bosentan, beraprost, epoprostenol, iloprost, riociguat, sildenafil, tadalafil in treprostinil. V raziskavi smo ugotovili, da ima kombinacija ambrisentana in tadalafila največji vpliv na 6MWD, sledila pa sta epoprostenol ter i.v. treprostinil (intervencija z večjim odmerkom). Ugoden učinek primerljive velikosti za izid smrtnost zaradi katerega koli razloga, so pokazali epoprostenol, ERA, i.v. treprostinil (veliki odmerek) ter iloprost. Nobena izmed intervencij ni pokazala statistične značilnosti za izida smrtnost zaradi katerega koli razloga ter prenehanje zdravljenja zaradi neželenih učinkov. V drugi raziskavi smo prav tako z NMA po Bayesovi metodi ovrednotili primerjalno učinkovitost zdravil, značilnih za zdravljenje PAH, kot dodatnih terapij pri bolnikih, že zdravljenih s tovrstnimi zdravili. V tej raziskavi smo prav tako preučevali 6MWD ter smrtnost zaradi katerega koli razloga kot izida učinkovitosti. Primerjali smo tudi podatke o izidu, povezanem z varnostjo zdravil (prenehanje zdravljenja zaradi neželenega učinka). V raziskavo smo vključili podatke 16 kliničnih raziskav, skupno o 4112 bolnikih. Za izid 6MWD smo zbrali podatke o bolnikih, ki so že prejemali katero od zdravil, značilnih za zdravljenje PAH, in prepoznali šest različnih obstoječih farmakoterapij. Ugotovili smo, da so v splošnem bolniki, ki so prejemali kombinacijsko zdravljenje (po zaporednem dodajanju zdravila), v šestih minutah prehodili daljšo razdaljo kot bolniki, ki so med raziskavo še naprej prejemali zgolj obstoječo farmakoterapijo. V raziskavi smo ugotovili, da ima pri bolnikih, ki že prejemajo antagoniste endotelinskih receptorjev (ang. endothelin receptor antagonists, ERA), tadalafil v primerjavi s preostalimi intervencijami največji učinek na izid 6MWD. Primerljivo daljšo razdaljo kot pri drugih intervencijah so v šestih minutah prehodili tudi bolniki, ki so jim k obstoječemu zdravljenju s selektivnimi zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (ang. phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE5i) zaporedno dodali bosentan oz. macitentan. V splošnem so kombinacije intervencij z obstoječim zdravilom, značilnim za zdravljenje PAH, pokazale za bolnika ugoden trend za izid smrtnost zaradi katerega koli razloga, a so pogosteje povzročale prenehanje zdravljenja zaradi neželenih učinkov; te razlike niso bile statistično značilne. V zadnji raziskavi pa smo ovrednotili stroškovno učinkovitost zdravil, značilnih za zdravljenje PAH, ki so bila julija 2019 na voljo na slovenskem trgu zdravil. Upoštevali smo rezultate prve raziskave za izid 6MWD. Na podlagi markovskega modela smo ugotovili, da se pri bolnikih, ki so prejemali podporno zdravljenje, nobena izmed strategij ni izkazala kot stroškovno učinkovita glede na mejni ICER, tj. 25.000 EUR/QALYg, ki velja za Slovenijo. Med obravnavanimi strategijami zdravljenja pa smo pokazali, da je v splošnem zdravljenje s sildenafilom primerjalno z drugimi strategijami zdravljenja (ambrisentanom, bosentanom, epoprostenolom, iloprostom, kombinacijo ambrisentana in tadalafila, riociguatom, tadalafilom, s.c. in i.v. treprostinilom) najcenejše, medtem ko je se je i.v. treprostinil izkazal za najdražjo strategijo zdravljenja. Rezultati naših raziskav podpirajo priporočila veljavnih Smernic glede zdravljenja PAH, obenem pa s kvantitativnim ovrednotenjem razlik med zdravili, ponujajo dodatno vodilo predpisovalcem pri odločanju o izbiri zdravila, značilnega za zdravljenje PAH, bodisi za začetno zdravljenje bodisi za zaporedno dodano zdravljenje.

Jezik:Slovenski jezik
Ključne besede:monoterapija, kombinirana terapija, podporno zdravljenje, klinične raziskave, Bayesova metoda, stroškovna učinkovitost
Vrsta gradiva:Doktorska disertacija
Tipologija:2.08 - Doktorska disertacija
Organizacija:FFA - Fakulteta za farmacijo
Kraj izida:Ljubljana
Založnik:[M. Petrovič]
Leto izida:2020
Št. strani:167 str.
PID:20.500.12556/RUL-137114 Povezava se odpre v novem oknu
UDK:616.12-008.331.1:616.24(043.3)
COBISS.SI-ID:303973888 Povezava se odpre v novem oknu
Datum objave v RUL:01.06.2022
Število ogledov:860
Število prenosov:133
Metapodatki:XML DC-XML DC-RDF
:
Kopiraj citat
Objavi na:Bookmark and Share

Sekundarni jezik

Jezik:Angleški jezik
Naslov:Comparative effectiveness and cost-effectiveness of drug therapy for treatment of pulmonary arterial hypertension
Izvleček:
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare, chronic, progressive disease of various etiologies, which affects the pulmonary vessels. PAH is an orphan disease with an estimated prevalence of 15 patients per 1.000.000 population and an estimated incidence of 2.4 patients per 1.000.000 population per year. The term PAH describes a group of PH patients characterized haemodynamically by the presence of pre-capillary PH, defined by pulmonary artery wedge pressure (PAWP) ≤15 mmHg and a PVR .3 Wood units (WU) in the absence of other causes of precapillary PH such as PH due to lung diseases, CTEPH or other rare diseases. Pathological changes in the pulmonary vasculature eventually lead to right ventricular failure and premature death. Over the last two decades, the European Commission has encouraged the development of drug therapies, specific for the treatment of PAH through tailored regulatory channels, and the payoff for this kind of incentive was the registration of new medicines. Drug therapies, specific to the treatment of PAH interfere with three signaling pathways: prostacyclin, nitric oxide, and endothelin pathway. The latter also represent the possibility of treatment with more than one drug (combination therapy), if interfering with only one signaling pathway (monotherapy) does not achieve the treatment goals in a PAH patient. New clinical research has expanded the knowledge of the efficacy of both new and "old" drug therapies, as not only patients with a newly diagnosed PAH but also patients pre-treated with such therapy have participated in the research. Nevertheless, randomized controlled trials (RCTs), as a source of unbiased information on drug efficacy, are still a lacking source of comparative efficacy information for the prescriber, as there is very little research that would directly compare more than one drug agent with placebo or compare the efficacy of at least two drug agents. The guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Respiratory Society (ERS) and the European Society of Cardiology (ESC) contain, among other, recommendations for the initiation of drug therapy, specific for the treatment of PAH, either monotherapy or combination therapy, following a complex diagnostic algorithm (initial or re-evaluation) of the patient's medical condition (hereinafter referred to as the Guidelines). The quality of the evidence and its source on which the recommendations for each group of drug therapy are based, is comparable (ie. at least one randomized clinical trial), but it does not provide data on the comparative-effectiveness. For this purpose, we conducted the first research and have systematically reviewed published randomized clinical trial data and developed a Bayesian network meta-analysis (NMA) model to evaluate the comparative effectiveness of PAH-specific drugs in treatment naive patients. Randomized controlled trials on PAH-specific drug therapies were searched and a Bayesian network meta-analysis was performed. The 6-minute walking distance (6MWD) and all-cause mortality were efficacy outcomes, whereas discontinuation due to adverse events was a safety-related outcome. Analysis included 3.713 patients from 21 trials, reporting on the following drugs ambrisentan, bosentan, beraprost, epoprostenol, iloprost, riociguat, sildenafil, tadalafil and treprostinil. Combination of ambrisentan and tadalafil demonstrated the greatest impact on 6MWD, followed by epoprostenol and i.v. treprostinil (high dose intervention). A favorable effect of comparable size for the outcome all-cause mortality was demonstrated by epoprostenol, ERA, i.v. treprostinil (high dose intervention) and iloprost. None of the interventions showed statistical significance for the outcome all-cause mortality and discontinuation of treatment due to adverse events. In another research, the comparative effectiveness of PAH-specific drugs as add-on therapies in patients was evaluated by the Bayesian NMA. The 6MWD and all-cause mortality were the efficacy outcomes. Another outcome, associated with safety of drugs, was evaluated (discontinuation due to adverse events). Sixteen clinical trials were eligible for analysis with total of 4.112 patients. For the outcome 6MWD, data was collected on patients, who were pre-treated with drug therapy, specific for the treatment of PAH, and identified six different background pharmacotherapies. In general, patients receiving combination therapy (sequential add-on therapy) walked a longer distance within six minutes compared to patients who continued to receive only background therapy during the study. The study found that in patients already receiving endothelin receptor antagonists (ERAs), tadalafil had the greatest effect on the outcome of 6MWD over other interventions. Patients on background therapy with PDE5i, who were sequentially given bosentan or macitentan (sequential add-on therapy), walked longest distances within six minutes, when compared to the other interventions. In general, combinations of interventions with an existing PAH-specific drug therapy have shown a patient-favorable trend for the outcome all-cause mortality but have more frequently led to treatment discontinuation due to adverse events; these differences were not statistically significant. In the last research, we have evaluated the cost-effectiveness of PAH-specific drugs available in the Slovenian market in July 2019. We considered the results of the first research for the 6MWD outcome. Based on the Markov model we established that compared to patients on supportive care, none of the strategies were cost-effective with respect to the limit value for ICER in Slovenia (25.000 EUR/QALYg). We have demonstrated that sildenafil treatment was generally the most affordable treatment compared to other treatment strategies (ambrisentan, bosentan, epoprostenol, iloprost, ambrisentan and tadalafil combination, riociguat, tadalafil, s.c. and i.v. treprostinil), whereas i.v. treprostinil has proven to be the most expensive treatment strategy.The results of our research support the recommendations of the current PAH treatment Guidelines and provide additional guidance to prescribers in deciding on a PAH-specific drug, either for initial treatment or add-on therapy, by quantitatively evaluating differences between them.


Podobna dela

Podobna dela v RUL:
Podobna dela v drugih slovenskih zbirkah:

Nazaj