Uporaba površinsko aktivnih snovi in mezoporoznih pomožnih snovi za pripravo trdnih disperzij naproksena pri povišani temperaturi

Petrovič Fras, Tonja (avtor), Planinšek, Odon (mentor)

Izboljšanje raztapljanja in s tem biološke uporabnosti slabo vodotopne zdravilne učinkovine je zelo zahteven izziv razvoja zdravil. Skoraj 40 % odobrenih učinkovin na trgu je slabo vodotopnih in ena izmed njih je tudi naproksen, nesteroidni analgetik. Z namenom izboljšanja raztapljanja te zdravilne učinkovine smo v sklopu magistrske naloge pripravili trikomponentne trdne disperzije naproksena s površinsko aktivno snovjo in mezoporoznim silicijevim dioksidom, s taljenjem pod infrardečim grelnikom. Pripravljene trdne disperzije smo vrednotili glede amorfnosti, interakcij med komponentami, sproščanja in fizikalne stabilnosti. Najprej smo izbrali pomožne komponente trdne disperzije. Za ustrezni nosilec smo izbrali dva tipa mezoporoznega silicijevega dioksida, Syloid® XDP 3050 in XDP 3150, ki sta izkazovala dobre pretočne lastnosti, kar je pomembno za enostavno oblikovanje končne farmacevtske oblike, kot so tablete ali kapsule. Zaradi učinkovitega znižanja tališča naproksena, optimalnih pogojev izdelave trdnih disperzij in hitrega raztapljanja v vodi, smo kot površinsko aktivno snov izbrali Cremophor® A25, ceteareth–25. V nadaljevanju smo izdelali trdne disperzije z različnimi deleži naproksena (20, 30 in 40 %) in površinsko aktivne snovi (5, 10, 20 in 30 %) v mezoporoznem nosilcu. Teste sproščanja smo izvedli z uporabo naprave USP tipa II (veslo) v kislem mediju. S pripravo trdnih disperzij smo izboljšali raztapljanje naproksena v primerjavi s fizikalno zmesjo in čisto učinkovino (p < 0,05). Odstotek sproščenega naproksena iz trdnih disperzij je bil v prvih 5 minutah v povprečju 22 %, medtem ko se je v istem času raztopil le 1 % čistega kristalnega naproksena. Razlike med profili sproščanja so bile najverjetneje posledica preoblikovanja kristalne učinkovine v amorfno obliko. Na to je nakazovala odsotnost talilnih vrhov na termogramu in zmanjšana intenzivnost vrhov naproksena na difraktogramu trdne disperzije. Zaznali smo razlike med sproščanjem naproksena iz dveh nosilcev, ki sta se razlikovala v velikosti delcev in specifični površini. Pri trdni disperziji z nosilcem XDP 3050 smo dosegli hitrejše sproščanje kot z XDP 3150, kar je lahko posledica večje površine za raztapljanje, hkrati pa je tudi pot molekule učinkovine do medija krajša. Manjša vsebnost naproksena (20 %) v trdnih disperzijah je omogočila hitrejše sproščanje kot večja (30 %), saj je bil pri slednji delež naproksena prisoten v kristalni obliki na površini delcev nosilca. Z večanjem vsebnosti naproksena se je manjšala specifična površina delcev zaradi polnjena por, kar smo potrdili z meritvami adsorpcije dušika. Končni povprečni odstotek sproščenega naproksena iz trdnih disperzij je bil 36 %, kar ni bilo veliko višje od raztopljenega čistega naproksena (29 %). Vendar pa je učinek hitrega začetka sproščanja naproksena iz trdnih disperzij povezan s hitrim pričetkom delovanja zdravila.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: trdne disperzije, izboljšanje raztapljanja, metoda taljenja, naproksen, površinsko aktivne snovi, mezoporozni silicijev dioksid
• Vrsta gradiva: Magistrsko delo/naloga
• Organizacija: FFA - Fakulteta za farmacijo
• Leto izida: 2021
• PID: 20.500.12556/RUL-124237
• Datum objave v RUL: 12.01.2021

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Use of surfactants and mesoporous excipients for solid dispersions preparation of naproxen at increased temperature

Izvleček

Enhancement of dissolution rate and subsequently bioavailability of a poorly water–soluble drug is a very challenging task in drug development. Nearly 40 % of the approved chemical entities on the market have poor water solubility. They include naproxen, a non–steroidal analgesic. To improve the dissolution rate of this active substance three–component solid dispersions of naproxen with a surfactant and mesoporous silicon dioxide were prepared as part of the master's thesis using a method of melting under an infrared heater. The prepared solid dispersions were evaluated for amorphousness, component interactions, release, and physical stability. Firstly, excipients for incorporation into solid dispersions were selected. Two types of mesoporous silica, Syloid® XDP 3050 and XDP 3150, were chosen as the appropriate carriers due to their good flow properties, which are important for the formation of the final pharmaceutical form, such as tablets or capsules. Cremophor® A25, ceteareth–25, was chosen as a surfactant, as it effectively reduces the melting point of naproxen, provides optimal conditions for the preparation of solid dispersions, and has a high dissolution rate in water. Subsequently, solid dispersions with different proportions of naproxen (20, 30, and 40 %) and surfactant (5, 10, 20, and 30 %) in a mesoporous carrier were prepared. In vitro release tests were performed with a USP type II device (paddle) in an acidic medium. By preparing solid dispersions, the dissolution rate of naproxen was successfully increased compared to the physical mixture and the pure active ingredient (p < 0.05). The percentage of naproxen released from solid dispersions averaged 22 % in the first 5 minutes, while only 1 % of pure naproxen dissolved during the same time. The differences between the release profiles were most likely due to the transformation of the crystalline form of the active ingredient into an amorphous one, as indicated by the absence of melting peaks on the thermogram and reduced intensity of naproxen peaks on the solid dispersion diffractogram. Differences between releases of naproxen from the two mesoporous carriers, which differed in particle size and specific surface area were detected. With solid dispersion containing XDP 3050 carrier, the faster release was achieved than with XDP 3150, which may be due to the larger dissolution surface, and the shorter path of the active ingredient molecule to reach the medium. The lower content of naproxen (20 %) in the solid dispersions enabled faster release than the higher one (30 %) since in the latter the proportion of naproxen was present in crystalline form on the surface of the carrier particles. As the naproxen content increased, the specific surface area of the particles decreased due to the filling of the pores, which was confirmed by nitrogen adsorption measurements. The final mean percentage of naproxen released from solid dispersions was 36 %, which is not much higher than dissolved pure naproxen (29 %). However, the burst release effect of naproxen from solid dispersions is associated with the rapid onset of action of the drug.

• Ključne besede: solid dispersions, dissolution rate enhancement, melting method, naproxen, surfactants, mesoporous silica