Vaš brskalnik ne omogoča JavaScript!
JavaScript je nujen za pravilno delovanje teh spletnih strani. Omogočite JavaScript ali pa uporabite sodobnejši brskalnik.
Repozitorij Univerze v Ljubljani
Nacionalni portal odprte znanosti
Odprta znanost
DiKUL
slv
|
eng
Iskanje
Brskanje
Novo v RUL
Kaj je RUL
V številkah
Pomoč
Prijava
Podrobno
Physical models of immunotherapy
ID
Valentinuzzi, Damijan
(
Avtor
),
ID
Jeraj, Robert
(
Mentor
)
Več o mentorju...
PDF - Predstavitvena datoteka,
prenos
(8,44 MB)
MD5: 14B0F5285ACE9F012E87DC276990D1E3
Galerija slik
Izvleček
Immunotherapy with immune-checkpoint inhibitors has changed the paradigm of cancer treatment. For the first time in the history of oncology, it is possible to realistically expect complete remissions of metastatic disease in certain types of cancers such as melanoma and non-small-cell lung cancer (NSCLC), which were previously considered almost incurable. However, patients with such favourable responses are the minority, and the reasons remain mostly unknown. The overall goal of this thesis was to identify tumour characteristics that drive patient response to anti-programmed-death-1 (anti-PD-1) immunotherapy, using computational modelling. To examine this objective, we exploited two opposite modelling approaches: a mechanistic bottom-up approach and a data-driven top-down approach. Our bottom-up modelling was focused on pre-clinical anti-PD-1 experiments to ensure sufficient experimental data, needed for model tuning and validation. Two similar models were developed, which were tuned and validated on murine data from literature and data obtained by on-site experiments, respectively. Both models identified tumour major histocompatibility complex (MHC) class I expression as a biomarker of resistance to anti-PD-1 therapy. Moreover, they suggested that complete responses to anti-PD-1 can occur only in the case of homogeneous (MHC class I positive) tumours. On the other hand, a data-driven top-down model was developed to examine a clinical study containing sparse data, where metastatic NSCLC patients were treated with pembrolizumab and scanned with [18F]FDG PET/CT. This model was based on radiomics analyses of PET scans of primary tumours (iRADIOMICS) and was found predictive of patient overall survival. Interestingly, a detailed inspection of model components suggested that tumour homogeneity is associated with favourable response to anti-PD-1 immunotherapy, similar to the bottom-up approach findings. If findings arising from this thesis are confirmed in independent studies, they will have a significant impact on the clinical practice, allowing for better management of cancer patients treated with anti-PD-1 immunotherapy.
Jezik:
Angleški jezik
Ključne besede:
cancer
,
modelling
,
immunotherapy
,
anti-PD-1
,
iRADIOMICS
,
non-small-cell lung cancer
,
MHC class I
Vrsta gradiva:
Doktorsko delo/naloga
Tipologija:
2.08 - Doktorska disertacija
Organizacija:
FMF - Fakulteta za matematiko in fiziko
Leto izida:
2020
PID:
20.500.12556/RUL-120530
COBISS.SI-ID:
31081475
Datum objave v RUL:
22.09.2020
Število ogledov:
3197
Število prenosov:
287
Metapodatki:
Citiraj gradivo
Navadno besedilo
BibTeX
EndNote XML
EndNote/Refer
RIS
ABNT
ACM Ref
AMA
APA
Chicago 17th Author-Date
Harvard
IEEE
ISO 690
MLA
Vancouver
:
VALENTINUZZI, Damijan, 2020,
Physical models of immunotherapy
[na spletu]. Doktorska disertacija. [Dostopano 8 april 2025]. Pridobljeno s: https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?lang=slv&id=120530
Kopiraj citat
Objavi na:
Sekundarni jezik
Jezik:
Slovenski jezik
Naslov:
Fizikalni modeli imunoterapije
Izvleček:
Imunoterapija z zaviralci imunskih kontrolnih točk je spremenila pristop k zdravljenju raka. Prvič v zgodovini onkologije je mogoče realistično pričakovati popolne ozdravitve nekaterih napredovalih vrst raka, kot sta metastatski melanom in nedrobnocelični rak pljuč, ki sta še do nedavnega veljala za skorajda neozdravljiva. Žal so bolniki s tako dobrimi izidi zdravljenja v manjšini, razlogi pa povečini neznani. Splošni cilj doktorske disertacije je bila prepoznava lastnosti tumorjev, od katerih je odvisen odziv na imunoterapijo s protitelesi receptorja programirane celične smrti 1 (angl. anti-programmed-death-1 (anti-PD-1)), z uporabo računalniškega modeliranja. Za dosego omenjenega cilja smo uporabili dva nasprotna modelska pristopa: mehanistično modeliranje po načelu od spodaj navzgor in podatkovno vodeno modeliranje od zgoraj navzdol. Zaradi zagotovitve zadostne količine eksperimentalnih podatkov, potrebnih za kalibracijo in preverbo modelov, je bilo modeliranje od spodaj navzgor osredotočeno na predkliniko. Razvili smo dva modela, ki smo ju kalibrirali in preverili tako s podatki iz literature kot tudi s podatki lastnih eksperimentov. Oba sta prepoznala pomembno vlogo izražanja poglavitnega kompleksa tkivne skladnosti (angl. major histocompatibility complex (MHC)) razreda I na tumorskih celicah pri odzivu na imunoterapijo anti-PD-1. Nakazala sta, da je mogoče popolne ozdravitve pričakovati le v primeru homogenih tumorjev, kjer vse tumorske celice izražajo MHC razreda I. Podatkovno voden model po načelu od zgoraj navzdol pa smo razvili za potrebe klinične študije, kjer je bila na voljo majhna količina podatkov. Vanjo so bili vključeni bolniki z metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, zdravljeni s pembrolizumabom in slikani z [18F]FDG PET/CT. Model je bil osnovan na podlagi radiomskih analiz slik PET primarnih tumorjev (iRADIOMICS) in je pokazal zmožnost napovedovanja bolnikovega celokupnega preživetja. Podrobna analiza zgradbe modela je nakazala, da je boljše odzive na zdravljenje pričakovati v primeru bolj homogenih tumorjev – podobno kot je nakazalo modeliranje od spodaj navzgor. Če bodo ugotovitve iz doktorske disertacije potrjene v neodvisnih študijah, bodo imele pomemben vpliv na klinično prakso, saj bodo omogočile boljše upravljanje bolnikov z rakom, ki se zdravijo z imunoterapijo anti-PD-1.
Ključne besede:
rak
,
modeliranje
,
imunoterapija
,
anti-PD-1
,
iRADIOMICS
,
nedrobnocelični rak pljuč
,
MHC razreda I
Podobna dela
Podobna dela v RUL:
Medijske reprezentacije novega družinskega zakonika
Prenova sodnih postopkov v luči novega Družinskega zakonika
Posebni upravni postopek posvojitve v Sloveniji
Doživljanje socialnih delavcev in socialnih delavk ob umiranju in smrti uporabnikov in uporabnic
Izkušnje socialnih delavk z uporabniki, ki so napoteni na center za socialno delo
Podobna dela v drugih slovenskih zbirkah:
Družinski zakonik - razmejitev odločanja med centri za socialno delo in okrožnimi sodišči
Nazaj