izpis_h1_title_alt

Optimizacija lastnosti biološkega zdravila ipilimumab z uporabo pristopov molekularnega modeliranja
Kralj, Sebastjan (Avtor), Konc, Janez (Mentor) Več o mentorju... Povezava se odpre v novem oknu, Kunej, Tanja (Komentor)

.pdfPDF - Predstavitvena datoteka, prenos (3,70 MB)
MD5: 464CF14977858DD753644958AD650673

Izvleček
Melanom je zaradi imunogene narave pogosto obdan z regulatornimi T celicami (Treg), ki na svoji površini izražajo s citotoksičnimi limfoctiti T povezani protein 4 (CTLA-4). Na ta način melanom utiša imunski odziv v svojem mikrookolju. Novejše raziskave, ki obravnavajo mehanizem delovanja imunoterapevtskega protitelesa za melanom ipilimumab, izpostavljajo Treg celice in njihovo smrt kot glavni mehanizem protirakavega delovanja. Pomembno vlogo pri tem ima konstantna (Fc) regija ipilimumaba, ki posreduje citotoksični učinek na celice Treg z vezavo na gama receptorje konstantne regije (FcγR), ki se nahajajo na površini efektorskih celic imunskega sistema. Za doseganje terapevtske učinkovitosti je ključna vezava podtipov FcγRIIa in FcγRIIIa na regijo Fc ipilimumaba. Namen naloge je bil z uporabo molekularnega modeliranja preveriti vpliv mutacije, ki dokazano povzroča boljšo vezavo tega protitelesa na FcγRIIa in FcγRIIIa, kar bi lahko pripomoglo k večji učinkovitosti terapije. Z uporabo homolognega modeliranja smo pridobili model celotnega protitelesa ipilimumab. Afiniteta vezave izbranih FcγR na Fc regijo ipilimumaba je bila ocenjena z uporabo molekularne dinamike s programom CHARMM. Genetsko variabilnost posameznika pri terapiji opisuje farmakogenomika in je pomemben faktor učinkovitosti terapije. Farmakogenomski pogled terapije z zdravilom ipilimumab smo ovrednotili z uporabo strežnika GenProBiS, ki omogoča napoved vezavnih mest in izpis dokumentiranih variacij v vezavnih mestih. Z rezultati nismo potrdili hipoteze večje afinitete vezave FcγRIIIa in FcγRIIa na mutirano Fc regijo ipilimumaba. Opravljeno delo pa prispeva k razumevanju simulacij molekularne dinamike za potencialno izboljšanje farmakoloških lastnosti bioloških zdravil.

Jezik:Slovenski jezik
Ključne besede:biološka zdravila, ipilimumab, molekularno modeliranje, simulacija molekulske dinamike, prosta energija vezanja
Vrsta gradiva:Magistrsko delo/naloga (mb22)
Tipologija:2.09 - Magistrsko delo
Organizacija:BF - Biotehniška fakulteta
Leto izida:2020
Založnik:[S. Kralj]
UDK:602.1:519.673:575.112:004(043.2)
COBISS.SI-ID:9436025 Povezava se odpre v novem oknu
Število ogledov:542
Število prenosov:182
Metapodatki:XML RDF-CHPDL DC-XML DC-RDF
 
Skupna ocena:(0 glasov)
Vaša ocena:Ocenjevanje je dovoljeno samo prijavljenim uporabnikom.
:
Objavi na:AddThis
AddThis uporablja piškotke, za katere potrebujemo vaše privoljenje.
Uredi privoljenje...

Sekundarni jezik

Jezik:Angleški jezik
Naslov:Optimization of properties for the biological drug ipilimumab using molecular modelling techniques
Izvleček:
Melanoma is often surrounded with regulatory T cells (Treg) due to its immunogenic nature, which express on their surface the cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). This way the melanoma dampens the immune response in its microenviroment. Recent studies regarding the mode of action for the immunotherapeutic antibody ipilimumab, emphasize that the cellular death of Treg cells is the main mechanism behind the anticancerous effect. The constant (Fc) region of ipilimumab plays a crucial role in this strategy as it mediates the cytotoxic effect on Treg cells via binding to the fragment crystallizable gamma receptor (FcγR) found on immune effector cells. To achieve the best therapeutic efficacy subtypes of FcγRIIa and FcγRIIIa need to bind to the Fc region. The purpose of this work was to use molecular modeling techniqes to asses an antibody mutation, which was shown to increase binding affinity of FcγRIIa and FcγRIIIa and in turn could lead to greater efficacy of therapy. Using homology modeling we modeled the entire structure of ipilimumab. The binding affinity was assessed after molecular dynamics simulation using the program CHARMM. An important aspect to consider in the efficacy of such therapies is the genetic variability of the individual which is described by pharmacogenomics. This aspect of ipilimumab therapy was assessed using the web server GenProBiS, which predicts binding sites of proteins and outputs the corresponding documented variations. Our current results do not confirm our hypothesis of greater binding affinity of the mutated Fc region to FcγRIIa and FcγRIIIa. The work done contributes to understanding the importance of molecular dynamics simulations in potential improvments to pharmacological properties of biological drugs.

Ključne besede:biological drugs, ipilimumab, molecular modelling, molecular dynamics simulations, binding free energy

Podobna dela

Podobna dela v RUL:
Podobna dela v drugih slovenskih zbirkah:

Komentarji

Dodaj komentar

Za komentiranje se morate prijaviti.

Komentarji (0)
0 - 0 / 0
 
Ni komentarjev!

Nazaj