Asimetrična ali stereoselektivna sinteza je kemijska reakcija (ali zaporedje reakcij), v kateri nastane nov center kiralnosti in pri kateri nastajata stereoizomera v različnih količinah. Če je v takšni reakciji uporabljen katalizator, ki poveča delež enega stereoizomera, reakcijo imenujemo asimetrična kataliza. Enantioselektivnost reakcije, torej numerično vrednost, koliko je en enantiomer zastopan v končnem produktu, izražamo z enantiomernim razmerjem ali enantiomernim presežkom. Pri modeliranju selektivnosti reakcij se za kvantificiranje enantioselektivnosti najpogosteje uporablja razlika v prosti energiji med enantiomeri, ΔΔG. Na enantioselektivnost vpliva izbira pogojev, reagentov in katalizatorjev, ki temelji na kemijski intuiciji in močno varira glede na izkušnje in sposobnosti kemika. Premišljena uporaba strojnega učenja omogoča sistematično določanje enantioselektivnosti reakcij, s tem pa tudi izbiro pogojev, reagentov in katalizatorjev za povečanje enantioselektivnosti.
Strojno učenje je področje umetne inteligence, pri katerem algoritmi razkrijejo vzorce, ki so skriti v podatkih. To jim omogoča napovedovanje novih, podobnih primerov brez eksplicitnega programiranja za vsako nalogo. Cilj modeliranja z metodami strojnega učenja v kemiji je napovedovanje lastnosti molekul, npr. topnosti, biološke aktivnosti, vrelišča, na podlagi njihove strukture, oziroma kvantitativno razmerje med strukturo in lastnostjo (quantitative structure-property relationship , QSPR). Modeliranje kemijskih reakcij pa vključuje še dodatno kompleksnost, saj je posamezna podatkovna točka, torej kemijska reakcija, sestavljena iz več molekulskih struktur in pogojev, kot so temperature, koncentracije in topila.
Za uporabo strojnega učenja moramo informacije o molekulski strukturi najprej kodirati v računalniško berljiv zapis, imenovan vektor deskriptorjev, ki je predstavljen kot tabela številk ali bitni niz. V klasičnem QSPR so molekule shranjene v računalniku kot znakovni nizi, imenovani SMILES, ki se pretvorijo v molekulski graf, iz katerega se izračunajo deskriptorji in združijo v vektor deskriptorjev. Za modeliranje kemijskih reakcij pa potrebujemo vektor deskriptorjev, ki ne predstavlja le ene molekule, temveč celotno reakcijo. V delu sta predstavljena dva načina generiranja takšnih vektor deskriptorjev oziroma prikazovanja reakcij. Prvi je komponentni prikaz (Component-wise representation, CWR), pri katerem se deskriptorji izračunajo iz SMILES znakovnega niza za vsako molekulo ali komponento, ki sodeluje v reakciji posebej. Deskriptorji posameznih komponent se nato konkatenirajo (združijo) v vektor deskriptorjev, ki predstavlja celotno kemijsko reakcijo. Tak način prikaza reakcij je standardno v uporabi, saj je diskriminatoren, a zaradi dolgega vektorja deskriptorjev zahteva višje računske stroške. V delu predstavljamo še alternativen prikaz kemijskih reakcij imenovan skupni prikaz (Mixture representation, MR). Pri skupnem prikazu ustvarimo SMILES niz celotne reakcije, tako da SMILES nize posameznih molekul združimo z znakom “.”. Vektor deskriptorjev za celotno reakcijo se nato izračuna iz tega združenega reakcijskega SMILES niza. Ta način prikaza reakcij zahteva manjše računske stroške, a je tudi manj diskriminatoren, saj metoda ne ločuje med posameznimi fragmenti, ki so prisotni v različnih molekulah. Posamezni fragment je obravnavan enako, ne glede na to, kateri molekuli pripada.
Primerjalna študija je poleg dveh načinov predstavitve reakcij primerjala še različne tipe deskriptorjev in algoritmov strojnega učenja. Primerjane deskriptorje lahko razdelimo v dve skupini. Fragmentni deskriptorji (fragment-based descriptors), pod katere spadajo ChyLine in CircuS deskriptorji, beležijo število pojavitev določene podstrukture. ChyLine deskriptorji temeljijo na linearnih podstrukturah, medtem ko CircuS temelji na podstrukturah s krožno topologijo. Prstni odtisi (fingerprints) so, za razliko od deskriptorjev, sestavljeni iz bitov, kjer 1 označuje prisotnost določene podstrukture, 0 pa njeno odsotnost. V delu so primerjani AtomPairs, Avalon, Morgan, Morgan features, RDKFP, RDKFP Layered, RDKFP Linear in Torsion prstne odtise. Uporabljeni so trije regresijski algoritmi strojnega učenja: naključni gozd (Random Forest Regression, RFR), metoda podpornih vektorjev (Support Vector Regression, SVR) in ekstremno gradientno ojačevanje (eXtreme Gradient Boosting Regression, XGBR). Validacija modelov je vključevala navzkrižno validacijo (Cross-validation, CV) in izpusti eno reakcijo navzkrižno validacijo (Leave one reaction out cross-validation, LORO CV). Kjer je bil na voljo, je bil za validacijo uporabljen zunanji testni set.
Primerjalna študija je bila izvedena na dveh zbirkah podatkov. Prva, poimenovana iminska zbirka (imine dataset), je pridobljena iz članka Holistic prediction of enantioselectivity in asymmetric catalysis in obsega 360 adicijskih reakcij, razvrščenih v 16 tipov reakcij med protičnimi nukleofili in imini, katalizirane s kiralnimi derivati fosforne kisline. Druga zbirka podatkov, poimenovana N,S-acetalna zbirka (N,S-acetal dataset), izhaja iz članka Prediction of higher-selectivity catalysts by computer-driven workflow and machine learning. Vključuje učni nabor 384 reakcij asimetrične tvorbe N,S-acetalov in zunanje teste sete, ki obsegajo 304 reakcije za preverjanje napovedi katalizatorjev, 216 reakcij za preverjanje napovedi substratov ter 171 reakcij za preverjanje napovedi tako katalizatorjev kot substratov.
Delo se začne z reproduciranjem rezultatov iz iminske zbirke, ki je bilo neuspešno. Sledila je primerjava algoritmov strojnega učenja, pri katerem so najboljši rezultati pri navzkrižni validaciji dosegli modeloi, ki so uporabljali naključni gozd, ne glede na vrsto deskriptorjev. Sledila je metoda podpornih vektorjev in nazadnje ekstremno gredientno ojačevanje. Pri uporabi naključnega gozda, so bili modeli s fragmentnimi deskriptorji boljši od modelov s prstnimi odtisi. Modeli s ChyLine deskriptorji so presegli tako CircuS deskriptorje, kot tudi vse modele s prstnimi odtisi, ne glede na uporabljen prikaz reakcije. Najboljši model je vseboval komponentni prikaz reakcije, ChyLine deskriptorje in algoritem naključnega gozda (R2 = 0.894 and RMSE = 0.546). Na splošno se je komponentni prikaz reakcije izkazal za bolj učinkovit kot skupni prikaz pri navzkrižni validaciji v iminski zbirki podatkov. Rezultati so pokazali, da informacija o topilu ne izboljšala modelov, zato smo to informacijo v nadaljnjih analizah izpustili. Vrednosit R² pri izpusti eno reakcijo navzkrižne validacije so bile negativne pri skoraj vseh modelih, zato ovrednotenje vektor deskriptorjev in prikazov reakcij ni bilo smiselno.
Na podlagi visokih vrednosti R² pri navzkrižni validaciji in zelo nizkih vrednosti pri izpusti eno reakcijo navzkrižni validaciji, lahko sklepamo, da imajo modeli zelo ozko področje uporabe glede na tipe reakcij. Ne morejo se uporabljati za napovedovanje novih tipov reakcij, vendar delujejo razmeroma dobro pri napovedovanju tipov reakcij, vključenih v učni nabor, kar ni trivialno. Seveda bi bil zaželen bolj splošen model, vendar se modeli kljub temu lahko uporabljajo za napovedovanje enantioselektivnosti določenih tipov reakcij. Da bi preverili, zakaj so bile R2 vrednosti pri izpusti eno reakcijo navzkrižnem preverjanju negativne, smo na modelih s ChyLine descriptorji in algoritmom naključnega gozda izvedli ColorAtom analizo. ColorAtom je tehnika za interpretacijo modelov, pri katerem se vsakemu atomu dodeli ena izmed dveh barv, ki označuje pozitiven ali negativen prispevek k modelirani lastnosti, v tem primeru prispeR ali S enantiomeru. Intenzivnost barve označuje intenzivnost prispevka posameznega atoma. V mnogih primerih so modeli reakcijam, ki pripadajo istemu tipu reakcije pripisali enako ΔΔG, ne glede na eksperimentalno določeno velikost ΔΔG. ColorAtom analiza je razkrila, da model največjo pomembnost pripisuje N=C-C fragment, ki je prisoten v skoraj vseh molekulah, kar vodi do slabe diskriminatornosti modela.
Rezultati N,S-acetalne zbirke so bili podobni kot v iminski zbirki. Ponovno so najboljši modeli v navzkrižni validaciji uporabljali algoritem naključnega gozda, sledil je algoritem podpornih vektorjev, najslabši pa so bili modeli z ekstremnim gradientnim ojačevanjem. Fragmentni ChyLine in CircuS deskriptorji so imeli primerljivo uspešnost prstnim odtisom. Najboljši model je vseboval komponentni prikaz reakcije, ki se je, ne glede na tip deskriptorjev ali uporablejn algoritma strojnega učenja, izkazal za boljšega ali primerljivega skupnemu prikazu.
Pri validaciji z zunanjimi testnimi seti smo razvite modele primerjali še s tremi modeli iz literature, naučenimi na enaki podatkovni zbirki. Prvi je bil model z uporabo ASO (Average Steric Occupancy) deskriptorjev, drugi CGR model, ki uporablja condensed graph of reaction prikaz reakcije in ISIDA fragmente, tretji pa MIL (Multi Instance Learning) model, ki uporablja učenje z več primerki.
Noben izmed razvitih modelov ni presegel ASO modela, čeprav so bili nekateri le nekoliko slabši, zlasti model z naključnim gozdom, Avalon prstnimi odtisi in komponentnim prikazom reakcije. Ta model je skupaj z modeli naključnega gozda s ChyLine deskriptorji dosegal primerljive rezultate z metodami MIL, CGR ISIDA in MFF, ne glede na vrsto prikaza reakcije. Ti fragmentni deskriptorji in prstni odtisi predstavljajo bistveno preprostejše molekulske reprezentacije kot nekateri 3D deskriptorji in zelo dolgi prstni odtisi, omenjeni v literaturi. Ker je njihova učinkovitost primerljiva, je uporaba preprostejše reprezentacije zaželena, saj zmanjša računske stroške, potrebne za učenje modela.
Če povzamemo, je študija pokazala, da je za modeliranje asimetrične katalize na dveh zbirkah podatkov najprimernejši algoritem strojnega učenja naključni gozd. Modeli, ki so vključevali fragmentne deskriptorje, so bili pričakovano uspešnejši od modelov s prstnimi odtisi. Med fragmentnimi deskriptorji so se kot najboljši izkazali ChyLine deskriptorji. Predlagani skupni prikaz kemijskih reakcij ni mogel nadomestiti široko uporabljenega komponentnega prikaza, ki se je izkazal za bolj učinkovitega.
|
