Pristopi za zmanjšanje obsega izvedbe dolgoročne stabilnostne študije parenteralnih farmacevtskih oblik : raziskovalni podatki, obravnavani v doktorskem delu

Pavčnik, Lara (author), Roškar, Robert (mentor)

Stabilnostne študije ocenjujejo vpliv okoljskih dejavnikov na kakovost zdravilne učinkovine in zdravila, kar omogoča določitev načina shranjevanja in roka uporabnosti (RU). Po smernici ICH Q1A(R2) se stabilnostne študije izvajajo na prvih treh proizvodnih serijah v marketinški ovojnini, pri čemer se analizirajo kritični parametri. Na stabilnost parenteralnih farmacevtskih oblik vplivajo številni dejavniki (t.i. faktorji), kot so temperatura, volumen, serija in orientacija. Polni načrt vključuje testiranje vseh kombinacij faktorjev v vseh časovnih točkah. Za zmanjšanje obsega testiranja, nam smernica ICH Q1D omogoča uporabo reduciranih načrtov, skrajnostni (angl. Bracketing) in mrežni (angl. Matrixing) pristop. Namen doktorske disertacije je bil dokazati, da lahko z ustreznimi pristopi optimiziramo stabilnostni načrt in posledično napovemo ustrezen RU parenteralnih farmacevtskih oblik. Na podlagi treh hipotez smo prikazali, da uporaba konceptov reduciranega testiranja stabilnosti predstavlja učinkovit in znanstveno utemeljen pristop k zmanjšanju obsega izvedbe stabilnostnih študij. V okviru prve hipoteze smo uporabili mrežni načrt za dolgoročno stabilnostno testiranje ter preverili, ali lahko z zmanjšanjem števila testnih točk in serij ohranimo ustrezno napovedno moč modela v primerjavi s polnim načrtom testiranja. Druga hipoteza je obravnavala pristop, ki temelji na pospešenem testiranju pri povišanih temperaturah in omogoča ekstrapolacijo podatkov za napovedovanje dolgoročne stabilnosti, kar bistveno skrajša čas trajanja študije. Tretja hipoteza je temeljila na faktorski analizi pospešenih stabilnostnih podatkov, s katero smo identificirali kombinacijo parametrov, ki najbolj vplivajo na stabilnost zdravila. Izbran je bil reprezentativni vzorec za izvedbo dolgoročne stabilnostne študije, kar je omogočilo ciljno usmerjeno racionalizacijo testiranja. Predlagana metodologija omogoča zmanjšanje števila vzorcev, analiz in potrebnih kapacitet, kar znižuje stroške ter skrajša čas razvoja zdravil. Rezultati prispevajo k razumevanju stabilnosti parenteralnih farmacevtskih oblik in omogočajo uporabo reduciranih modelov tudi pri drugih tekočih oblikah. Zaradi znanstvene in aplikativne vrednosti lahko pristopi vplivajo na razvoj ICH smernic ter pospešijo in pocenijo registracijo zdravil.

• Language: Slovenian
• Keywords: rok uporabnosti, mrežni načrt, ICH Q1D, stabilnostna študija, kinetika razgradnje, parenteralne farmacevtske oblike, program za pospešeno oceno stabilnosti, kinetika razgradnje, faktorski eksperimentalni načrti, regresijska analiza
• Typology: 2.20 - Complete scientific database of research data
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Year: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-175465
• Data col. methods: Experiment: Laboratory
• Publication date in RUL: 19.11.2025

Licences

• License: CC BY 4.0, Creative Commons Attribution 4.0 International
• Link: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Description: This is the standard Creative Commons license that gives others maximum freedom to do what they want with the work as long as they credit the author.

Secondary language

• Language: English
• Title: Approaches for reduction of long-term stability study for parenteral preparations : research data underlying the doctoral dissertation

Abstract

Stability studies evaluate how environmental factors affect the quality of the active pharmaceutical ingredient and drug product, enabling the determination of storage conditions and shelf life (SL). According to ICH Q1A(R2), these studies are conducted on the first three commercial batches in marketing containers, focusing on critical attributes. Stability of parenteral dosage forms is influenced by temperature, batch, fill volume, and orientation. A full design tests all factor combinations across time points. To reduce the testing, ICH guideline Q1D allows the use of reduced designs, bracketing and matrixing approaches. The aim of this doctoral dissertation was to demonstrate that appropriate approaches can be used for reduction of stability study design and still predict the appropriate SL. Based on three hypotheses, we showed that the use of reduced testing concepts represents an effective approach to optimizing stability studies. The first hypothesis employed a matrix design for long-term testing to evaluate whether reducing the number of time points and batches preserves the predictive power of the model compared with a full design. The second hypothesis addressed an approach based on accelerated testing at elevated temperatures, enabling data extrapolation for long-term stability prediction and significantly shortening the study duration. The third hypothesis relied on factorial analysis of accelerated data to identify the combination of parameters that most affect drug stability. A representative sample was selected for long-term testing, allowing rationalized study design. The proposed methodology reduces the number of samples, analyses, and required capacities, leading to lower costs and shorter drug development timelines. The results contribute to the understanding of parenteral preparations stability and enable application of reduced models to other liquid formulations. Due to their scientific and practical relevance, the presented approaches may significantly influence ICH guideline development and contribute to faster and cost-effective drug registration.

• Keywords: shelf-life, matrixing design, ICH Q1D, stability study, degradation kinetics, parenteral dosage forms, accelerated stability assessment program, factorial designs, regression analysis