Vpliv polnil in s funkcionalnostjo povezanih lastnosti hipromeloze na sproščanje slabo vodotopne zdravilne učinkovine iz ogrodnih tablet

Ojsteršek, Tadej (author), Vrečer, Franc (mentor)

Hidrofilne ogrodne tablete s podaljšanim sproščanjem na osnovi hipromeloze (HPMC) omogočajo peroralno dostavo zdravilne učinkovine (ZU) z manjšo frekvenco odmerjanja in boljšim nadzorom plazemskih koncentracij ZU kot tablete s takojšnjim sproščanjem. Glavne s funkcionalnostjo povezane lastnosti (FRC) HPMC vključujejo velikost delcev (tudi druge fizikalne lastnosti delcev), stopnjo hidroksipropoksi (HP) in metoksi (MeO) substitucije ter molekulsko maso (izraženo kot viskoznost vodnih raztopin HPMC določene koncentracije). FRC HPMC vplivajo na sproščanje ZU tudi znotraj istega tipa HPMC. Eden od potencialno uporabnih pristopov za kompenzacijo vpliva medserijskega variiranja FRC je prilagajanje deležev vgrajenih polnil glede na lastnosti vgrajene serije HPMC. V sklopu doktorske naloge smo na tabletah, izdelanih z direktnim stiskanjem, proučili vpliv polnil na sproščanje karvedilola (modelna ZU) iz hidrofilnih ogrodnih tablet na osnovi HPMC K15M. Med vodotopnimi polnili smo najmanjše sipanje sproščanja in zanemarljiv »burst efekt« (nenadzorovano hitro sproščanje ZU na začetku) dosegli s polietilenglikolom (PEG) 8000 in polietilenoksidom (PEO), med nevodotopnimi pa z mikrokristalno celulozo (MCC) in etilcelulozo (EC). Analiza matematičnih modelov sproščanja ni pokazala univerzalno uporabnega modela za aplikacijo na vse različne eksperimentalne profile sproščanja karvedilola dobljene z uporabo različnih polnil, medtem ko se je metoda lokalne regresije LOESS izkazala kot bolj univerzalno uporabna za oceno deleža sproščene ZU v različnih časih, »burst efekta« in časa zakasnitve sproščanja. Z uporabo načrta poskusov (DoE) in multivariatne analize (MVA) z multiplo linearno regresijo (MLR) smo potrdili vpliv FRC HPMC in deležev izbranih polnil v tableti (laktoze in MCC) na sproščanje karvedilola, dodatno pa tudi njihovih interakcij, ki so se izkazale kot zelo pomembne tako iz vidika vpliva na povprečno sproščanje karvedilola kot iz vidika vpliva na sipanje sproščanja. MLR smo primerjali z različnimi drugimi pristopi napovednega modeliranja (regresija delnih najmanjših kvadratov (PLSR), regresija podpornih vektorjev (SVR), »ridge« in »lasso« regresija, nevronse mreže, odločitvena drevesa idr.), kjer se je MLR izkazala za najbolj robustno.

• Language: Slovenian
• Keywords: hipromeloza, HPMC, s funkcionalnostjo povezane lastnosti, FRC, polnilo, pomožna snov, modifikator sproščanja, direktno stiskanje, kontrolirano sproščanje, modificirano sproščanje, podaljšano sproščanje, modeliranje, matematično modeliranje
• Work type: Doctoral dissertation
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Year: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-174467
• Publication date in RUL: 03.10.2025

Secondary language

• Language: English
• Title: Influence of fillers and hypromellose functionality related characteristics on poorly water-soluble drug release from matrix tablets

Abstract

Hydrophilic matrix tablets with prolonged release based on hypromellose (HPMC) enable the oral delivery of the active pharmaceutical ingredient (API) with a lower dosing frequency and better control of API plasma concentrations compared to immediate-release tablets. The main functionality-related characteristics (FRC) of HPMC include particle size (along with other physical properties of particles), the degree of hydroxypropoxy (HP) and methoxy (MeO) substitution, and molecular weight (expressed as the viscosity of aqueous HPMC solutions at a specified concentration). The FRC of HPMC influence the release of the API, even within the same type of HPMC. One potentially useful approach to compensate for the impact of batch-to-batch variation in FRC is to adjust the proportions of incorporated fillers based on the properties of the specific HPMC batch used. Within the framework of a doctoral dissertation, we investigated the influence of fillers on the release of carvedilol (a model API) from hydrophilic matrix tablets based on HPMC K15M, prepared by direct compression. Among water-soluble fillers, the smallest release variability and negligible 'burst effect' (uncontrolled rapid release of the API at the beginning) were achieved with polyethylene glycol (PEG) 8000 and polyethylene oxide (PEO), while among water-insoluble fillers, this was achieved with microcrystalline cellulose (MCC) and ethylcellulose (EC). Analysis of mathematical release models did not reveal a universally applicable model for application to all different experimental release profiles of carvedilol obtained using various fillers. In contrast, the LOESS local regression method proved to be more universally applicable for assessing the proportion of released API at different times, the 'burst effect,' and lag time (delay in onset of API release). Using a design of experiments (DoE) and multivariate analysis (MVA) with multiple linear regression (MLR), we confirmed the influence of HPMC FRC and the proportions of selected fillers in the tablet (lactose and MCC) on carvedilol release, as well as their interactions, which proved to be highly significant both in terms of their impact on the average release of carvedilol and the variability of release. We compared MLR with various other predictive modeling approaches (partial least squares regression (PLSR), support vector regression (SVR), ridge and lasso regression, neural networks, decision trees, etc.), where MLR emerged as the most robust.

• Keywords: hypromellose, HPMC, functionality-related characteristics, FRC, filler, diluent, excipient, release modifier, direct compression, controlled release, modified release, extended release, prolonged release, modelling, mathematical modelling