Sindrom odvisnosti od psihoaktivnih snovi (SOPS) je kronična bolezen, za katero sta značilni izguba nadzora nad uživanjem in vztrajanje pri uživanju kljub škodljivim posledicam (Volkow in Blanco, 2023). Delež populacije s SOPS z vsakim letom narašča, primerno zdravljenje pa po ocenah prejme le eden od osmih odvisnih (United Nations, 2023). Razlogi za odvisnost so multidimenzionalni: vključujejo dednost in genetsko ranljivost ter raznolike psihološke in družbene dejavnike (Popescu et al., 2021). Biopsihosocialni (BPS) model odvisnosti, oblikovan kot odgovor na redukcionistične biomedicinske pristope, upošteva kompleksnost SOPS kot preplet nevrobioloških predispozicij, psiholoških lastnosti posameznika in širšega socialnega konteksta (Engel, 1977; Skewes & Gonzalez, 2013; Becoña, 2018). V skladu z nekaterimi interpretacijami BPS modela odvisnosti je genetsko predispozicijo mogoče povezati s povečano dovzetnostjo za odvisnost na splošno in ni specifična za uživano snov (Skewes & Gonzalez, 2013). Kljub osrednjemu poudarku raziskav na mezolimbičnem dopaminskem sistemu (ki ga psihoaktivne snovi akutno stimulirajo in ki krepi učinek nagrade) sodobni dokazi poudarjajo, da SOPS vključuje tudi motnje drugih nevrotransmiterskih sistemov (Feltenstein et al., 2021; Koob in Volkow, 2016).
0 Teoretična izhodišča
BPS model je konceptualiziral dr. Engel, leta 1977, kot nadgradnjo takrat dominantnega biomedicinskega modela (BMM) in predstavlja najbolj celovit pristop obravnave doslej (Engel, 1977; Skewes in Gonzalez, 2013; Becoña, 2018). BPS model SOPS trdi, da ni posamičnega gena ali vidika, ki bi popolnoma pojasnil SOPS – namesto tega igrajo vlogo dednost, osebnostne lastnosti (impulzivnost, stresna občutljivost, duševne motnje) in okoljski dejavniki (družinski odnosi, družbene norme, izpostavljenost travmam), ter njihovi medsebojni vplivi (Skewes & Gonzalez, 2013; Becoña, 2018). Sodobne raziskave poudarjajo, da gre pri genetski pogojenosti k SOPS za sočasen vpliv velikega števila genov (Ducci in Goldman, 2012; Skewes in Gonzalez, 2013; Volkow in Blanco, 2023). Hkrati genetske predispozicije niso odločilne – delujejo v interakciji z okoljem. Posameznike z visoko dedno ranljivostjo k SOPS je pogosto mogoče zaščititi z močnim socialnim okoljem (Popescu et al., 2021; Volkow et al., 2019; Volkow in Blanco, 2023). Večina raziskav na področju odvisnosti se osredotoča na dopaminergične sisteme, ob tem pa zapostavlja druge pomembne nevrotransmiterske sisteme ter njihove morebitne medsebojne vplive (Koob in Volkow, 2016, 2019).
Pentamerni ligandno-odvisni ionski kanali (pLOIK) so funkcionalno in strukturno edinstveni ionotropni receptorji, med katere sodijo receptorji gama aminomaslene kisline tipa A (GABAARs), nikotinski acetilholinski receptorji (nAChRs), serotoninski receptorji tipa 3 (5-HT3Rs) in glicinski receptorji (GlyRs). Ti receptorji so razširjeni v človeškem telesu in bistveni pri posredovanju celične komunikacije, ohranjanju homeostatskega delovanja možganov in pretvarjanju kemičnih signalov v električni odziv (Alexander et al., 2017; Salari et al., 2014). So glavna tarča mnogih psihoaktivnih snovi in uravnavajo vzdražnost ter sinaptični prenos v možganskih regijah, ključnih za proces SOPS (Alexander et al., 2017; Ananchenko et al., 2022; Salari et al., 2014; Volkow in Blanco, 2023). Znanstvena literatura navaja, da različice (polimorfizmi) genov podenot pLOIK lahko spremenijo občutljivost receptorjev in s tem posameznikovo ranljivost do SOPS (Volkow in Blanco, 2023). Številne psihoaktivne snovi imajo neposreden vpliv na pLOIK: alkohol, benzodiazepini in opioidi pojačujejo GABAARs-aktivnost (kar daje sedativni in anksiolitični učinek) (Koob & Volkow, 2016), medtem ko antagonisti 5-HT3Rs (npr. ondansetron) lahko zmanjšajo željo po alkoholu v določenih populacijah (Burnette et al., 2022; Johnson et al., 2002). Nikotin deluje kot agonist nAChRs, kar aktivira mezolimbični dopaminski sistem in prispeva k odvisnosti od tobaka (Subramaniyan & Dani, 2015). Alkohol vpliva na 5-HT3Rs in GlyRs ter preko njih posredno na dopamin (Breitinger & Breitinger, 2020). Raziskave (Lemoine et al., 2012; Burmeister et al., 2017) kažejo na pomembno vlogo pLOIK pri farmakodinamiki psihoaktivnih snovi in vedenjskih značilnostih, kot sta impulzivnost in odziv na stres. Avtorji omenjenih del poudarjajo, da so pLOIK v integrativnih teorijah odvisnosti, kot je BPS model SOPS, še vedno relativno zapostavljeni.
1 Cilji in raziskovalna vprašanja
Magistrsko delo raziskuje ali so geni, ki kodirajo podenote človeških pLOIK, povezani z določenimi vrstami snovno specifične odvisnosti, in kako te povezave sovplivajo s psihološkimi in okoljskimi dejavniki. Raziskovalna vprašanja so:
1. Kakšni so dokazi o povezavi med posameznimi geni, ki kodirajo pLOIK, in odvisnostjo od specifičnih psihoaktivnih snovi?
2. Kako lahko takšno znanje dopolni in nadgradi BPS model SOPS?
2 Metodologija
Uporabljena je bila dvodelna metodologija: (1) bioinformatično rudarjenje v zbirki podatkov DisGeNET (
https://www.disgenet.com), ki zbira podatke o povezavah genov z boleznimi (Piñero et al., 2019), in je služila identifikaciji genov podenot pLOIK s potrjeno višjo ravnjo dokazov (ocena Gene-Disease Association (GDA) > 0,30) za njihovo povezavo z odvisnostjo od specifičnih snovi. Obravnavani so bili vsi glavni geni podenot pLOIK, najdeni pri ljudeh (kodirajo 5-HT3Rs, nAChRs, GlyRs in GABAARs). Za vseh 44 genov sem pridobila vse poročane gen-bolezen povezave vezane na SOPS. Povezave so bile razvrščene po oceni GDA (moč dokaza glede na vir) in ožane na povezave s posameznimi psihoaktivnimi snovmi (alkohol, nikotin, opiati itd.). (2) Narativni pregled literature v katerem sem, na podlagi izsledkov iz baze DisGeNET, identificirala gen GABAARs, podenote alfa2 (GABRA2), kot ključnega kandidata za podroben pregled. Izvedla sem ciljno usmerjeno iskanje v znanstvenih bazah z gesli, kot so “GABRA2” in “alcohol use disorder”, in nato izbrane študije natančno pregledala (delno sem upoštevala smernice PRISMA za sistematizacijo). Izbrala sem 32 osrednjih študij, ki so vključevale genetiko GABRA2, vedenjske fenotipe (impulzivnost, eksternalizacijo) in vplive okolja (starševski nadzor, družbeni vplivi). Tako sem zagotovila večdimenzionalni pregled, ki združuje kvantitativne (bioinformatika) in kvalitativne ugotovitve (zaključki iz literature).
3 Rezultati
Analiza genetskih podatkov je pokazala, da ima večina genov podenot pLOIK povezave z SOPS. Od 44 pregledanih genov jih je 30 kazalo možne povezave z odvisnostjo (minimalno ena potrjena povezava). Najizraziteje so izstopali GABRA2, podenota gama2 (GABRG2) in gen nAChR, podenota alfa5 (CHRNA5) in 4 (CHRNA4), pri čemer je imel GABRA2 največjo frekvenco povezav (n = 29), predvsem s sindromom odvisnosti od alkohola (SOA) in alkoholno intoksikacijo. CHRNA5 je bil povezan z odvisnostjo od nikotina, skladno s predhodnimi ugotovitvami o skupini alfa5-alfa3-beta4 genov podenot nAChR (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) (Lassi et al., 2016). GABRA2 je bil posebej izpostavljen zaradi visokih GDA vrednosti (0,70; indeks dokazov = 0.800; 51 objav v bazi DisGeNET), kar kaže na pogosto poročanje o povezavi z SOA. Vendar GDA ocena odraža le število in vrsto virov ter ne nujno velikost učinka ali klinično pomembnost. V nasprotju pa so imeli geni GlyR skromno podporo za direktno povezavo z odvisnostjo, kazali pa so indirektno povezavo preko komorbidnih stanj.
Narativni literaturni pregled področja GABRA2 in SOA je potrdil pogosto povezavo med GABRA2 in SOA. Edenberg in sodelavci (2004) so v okviru študije COGA na vzorcu družin z več člani s SOA ugotovili, da so številni SNP-ji in haplotipi v genu GABRA2 značilno povezani z diagnozo SOA, med drugim haplotip rs279871–rs279845–rs279836 (Edenberg et al., 2004). Kmalu zatem je neodvisna študija Covault et al. (2004) na evropsko-ameriškem vzorcu replicirala povezavo, pri čemer so bili identificirani SNP-ji v podobni regiji gena (Covault et al., 2004). Nadaljnje kohortne raziskave (npr. Lappalainen et al., 2005; Fehr et al., 2006) so podprle povezavo med GABRA2 in SOA. GABRA2 je tako postal eden najpogosteje preučevanih genov pri SOA, a so bile velikosti učinkov majhne. Obstajajo študije, ki povezave niso potrdile (npr. Drgon et al., 2006; Lind et al., 2008), kar kaže na morebiten vpliv populacijsko-specifičnih dejavnikov. GABRA2 ni povezan le z SOA ampak tudi z vmesnimi vedenjskimi tveganji. Raziskave so povezale različice tega gena z višjo stopnjo impulzivnosti in eksternaliziranim vedenjem v otroštvu ter spremenjenim odzivom na alkohol, ki posreduje genetski vpliv na tveganje za razvoj SOA (Porjesz in Begleiter, 2003; Arias et al., 2014). Dick in sodelavci (2009) so v longitudinalni študiji (v vzorcu 378 belopoltih udeležencev) pokazali, da vpliv genetske predispozicije, povezane z variacijo v genu GABRA2 (predvsem SNP-ji rs279871, rs279845, rs279836 in rs279858), na eksternalizirano vedenje in tveganje za razvoj SOA variira glede na družinske pogoje. Velikosti učinkov GABRA2 variacij na eksternalizirano vedenje so bili majhni, a ponovljivi, njihov pomen pa se izrazi predvsem skozi interakcijo z okoljem – nizka raven starševskega nadzora je tveganje povečala, medtem ko je visoka raven nadzora genetski učinek bistveno zmanjšala. Avtorji poudarjajo, da to potrjuje pomembno vlogo okolja pri izražanju genetske ranljivosti (Dick et al. 2009). Podobno Trucco in sod. (2016, 2017) poročajo, da pozitivna družbena vključenost (npr. vzorno vedenje vrstnikov) ali skrbni starši omilijo vpliv GABRA2 na vedenje in uporabo alkohola (Trucco et al., 2016, 2017). Na podlagi povzetih rezultatov avtorjev (Dick et al., 2009; Trucco et al., 2016, 2017) je mogoče sklepati, da GABRA2 kot genetski dejavnik tveganja ne determinira izida – njegov učinek se udejanja le v določenih družbenih kontekstih. Povzetek literaturnega pregleda potrjuje in razlaga interakcije geni–okolje: genetska ranljivost se kaže šele ob temeljnih psihosocialnih sprožilcih (oz. zaščitnih dejavnikih) (Dick et al., 2009; Trucco et al., 2016).
4 Diskusija in integracija pLOIK v BPS model
Ugotovitve kažejo na snovno specifično genetsko tveganje pri določenih genih podenot pLOIK, na primer povezavo med GABRA2 in SOA ter CHRNA5 in odvisnostjo od nikotina. Učinki niso deterministični in potrjujejo osnovno načelo modela BPS: vpliv genetskih dejavnikov se pojavi samo v sozvočju s psihosocialnimi dejavniki (Popescu et al., 2021; Volkow et al., 2019). Pregled literature je pokazal, da dedne variacije v genih pLOIK niso le biološki dejavniki v izolaciji, temveč se njihove posledice navidezno manifestirajo preko okolja. Na primer mladostniki, ki nosijo genotip GABRA2 povezan s tveganjem za SOA pri odraslih, so v raziskavi Dick et al. (2009) pogosteje kazali eksternalizirane vedenjske motnje pri nizkem starševskem nadzoru, medtem ko je ob visokem nadzoru genetski vpliv oslabljen. Podobno lahko podporni družinski mehanizmi nevtralizirajo genetsko predispozicijo (Dick et al., 2009; Trucco et al., 2017). Rezultati poudarjajo, da zadostno razumevanje odvisnosti zahteva vsaj istočasni pogled na “bio”, “psiho” in “socialno” domeno.
Rezultati dopolnjujejo “bio” komponento modela BPS. Klasične teorije odvisnosti se osredotočajo na mezolimbični dopaminski sistem (Volkow et al., 2016; Koob in Volkow, 2016). Ta igra ključno vlogo pri nagrajevanju, saj večina psihoaktivnih snovi akutno poviša sproščanje dopamina (Volkow et al., 2016). Vendar vemo, da kronična uporaba psihoaktivnih snovi vodi do motenj inhibitornih sistemov v možganih – npr. do disregulacije GABA in posledične dezinhibicije dopamina – ter vpliva na glutamatergične in serotonergične poti (Feltenstein et al., 2021; Koob in Volkow, 2016). Prispevek te naloge je izpostaviti vpliv pLOIK v SOPS: s poudarkom na GABAARs, nAChRs, 5-HT3Rs in GlyRs. Poudarila sem povezave v GABAAR in nAChR genih, ki se kažejo kot potencialni geni tveganja. Na primer, znanje o genotipu GABAA osebe lahko napove njen odziv na stres ali impulzivnost in s tem tveganje za razvoj SOPS (Dharavath et al., 2023), medtem ko osebe z določenimi varijantami CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 pogosteje uživajo nikotin (Wittenberg et al., 2020). Takšen večsistemski pristop bogati model BPS, kjer nagradna pot dopamina ostaja osrednji element, vendar deluje in je regulirana znotraj širšega omrežja drugih receptorskih sistemov.
4.1 Omejitve
Pri interpretaciji je potrebno upoštevati omejitve. Prvič, pomankljivost baze DisGeNET. Prvotna poizvedba za GABRA2, izvedena konec leta 2021, ni zajela vseh takrat poznanih povezav, kar pomeni, da so dejanski podatki o genetskih povezavah lahko bolj obsežni, kot je predstavljeno v tem delu. Za širši pregled sem uporabila manj stroge kriterije (GDA > 0,3; kjer 0,3 pomeni šibkeje podprto povezavo, 0,4 pa zmerno podprto), kar lahko pomeni, da so nekateri navedeni sklepi šibkeje podprti. Pomembno je tudi dejstvo, da število ugotovljenih povezav, četudi statistično robustnih, ne pomeni vzročnosti ali neposredne klinične uporabnosti, ter ne odraža dejanskega vpliva posamezne različice gena. Druga omejitev je narativni pregled – zaradi metodološke narave pregleda nisem sistematično pregledala vseh publikacij (delo ni kvantitativna meta-analiza). Osredotočila sem se le na eno družino kandidatnih genov (pLOIK), kar izpušča ostale pomembne gene. Končno so vse ugotovitve korelativne – brez novih eksperimentalnih podatkov ni gotovosti o vzročno-posledičnih mehanizmih.
Kljub omejitvam ima tovrstno delo tudi svoje prednosti. Ključna moč je interdisciplinarni pristop – združitev obsežnih genetskih podatkov z literaturnim pregledom omogoča pregled, ki upošteva tako molekularne kot tudi družbene dejavnike. Skladno s paradigmo BPS, genetike ne obravnavam izolirano, ampak v kontekstu okoljskih modulacij in psihološke prožnosti. Poleg tega izpostavljam v odvisnosti manj raziskana področja (pLOIK), kar širi diskurz o nevroznanosti odvisnosti in vzpodbuja nove smeri raziskovanja.
5 Zaključek
Predloženo magistrsko delo z združevanjem bioinformatične analize in narativnega pregleda literature raziskuje in izpostavlja gene, ki kodirajo pLOIK, kot potencialne dejavnike v predpostavki za razvoj odvisnosti s specifično psihoaktivno snovjo. Genetski profili pLOIK dopolnjujejo obstoječe modele odvisnosti skozi razumevanje, da genetska predispozicija deluje znotraj okvira BPS. Delo podpira nove pristope za personalizirane intervencije ter za teoretično poglabljanje modela BPS, da bi bolj natančno odražal nevrokemično in genetsko raznolikost tveganja.
