Napoved izida in ocenjevanje vpliva fizikalno-kemijskih in farmakokinetičnih lastnosti učinkovin pri bioekvivalenčnih raziskavah v zgodnji fazi razvoja zdravila

Krajcar, Dejan (author), Grabnar, Iztok (mentor)

Izid bioekvivalenčne raziskave je kritičen mejnik v razvoju generičnega zdravila. Spremenljivk, ki vplivajo na izid bioekvivalenčne raziskave je veliko in zato je ocena bioekvivalenčnega tveganja kompleksen proces. V začetnih fazah razvoja ponavadi nimamo veliko podatkov o farmacevtski obliki, kritičnih vstopnih materialih in procesnih parametrih in in vitro-in vivo korelacijah (IVIVC), imamo pa precej informacij o zdravilni učinkovini. Metodologije, ki bi že v začetnih fazah razvoja omogočala na podatkih osnovano, a hkrati nekompleksno oceno bioekvivalenčnega tveganja, v literaturi nismo zasledili. Zato je bil namen doktorske disertacije razviti metodologijo za napovedovanje bioekvivalenčega izida in jo uporabiti za ocenjevanje bioekvivalenčnega tveganja v zgodnji fazi razvoja zdravil. Začeli smo z iskanjem lastnosti zdravilnih učinkovin, ki pomembno vplivajo na izid bioekvivalenčne raziskave in so dostopne v zgodnjih fazah razvoja. V podatkovni množici 198 bioekvivalenčnih raziskav (izvedenih pod sponzorstvom podjetja Sandoz) smo lahko potrdili pomembnost BCS in manjše bioekvivalenčno tveganje dobro topnih učinkovin. V podmnožici 128 raziskav s slabo topnimi učinkovinami so se za bolj pomembne parametere izkazali absolutna biološka uporabnost (30 % neuspešnih raziskav, ko je bila biološka uporabnost pod 40%), permeabilnost, čas dosega najvišje plazemske koncentracije, lipofilnost, metabolizem prvega prehoda in acido-bazičnost ter z njo povezana topnost učinkovine pri pH vrednostih, ki so relevantne za gastrointestinalni trakt. Podmnožico 128 bioekvivalenčnih raziskav z optimalnim naborom lastnosti slabo topnih učinkovin smo nato uporabili za razvoj in primerjavo različnih metodologij za napovedovanje izida bioekvivalenčne raziskave: logistično regresijo, naivni Bayesov klasifikator, naključni gozd in XGBoost. Končni izbrani model naključnega gozda je z desetimi lastnostmi zdravilne učinkovine napovedal izid bioekvivalenčne študije v testni množici s 84 % točnostjo. Najboljši model smo prekvalificirali v model za napovedovanje bioekvivalenčnega tveganja, ki lahko na podlagi lastnosti učinkovine zdravilo razvrsti v skupino z nizkim, srednjim in visokim tveganjem. S tem smo razvili nesubjektivno kvantitativno metodologijo ocenjevanja bioekvivalenčnega tveganja.

• Language: Slovenian
• Keywords: bioekvivalenca, strojno učenje, naključni gozd, tveganje, ocena tveganja, BCS, farmakokinetika
• Work type: Doctoral dissertation
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Year: 2025
• PID: 20.500.12556/RUL-167081
• Publication date in RUL: 07.02.2025

Secondary language

• Language: English
• Title: Prediction of the outcome of bioequivalence studies in the early phase of drug development and estimation of the influence of physico-chemical and harmacokinetic properties of a drug

Abstract

The result of a bioequivalence study is a decisive milestone in the development of a generic drug. Many variables influence this outcome and make the assessment of bioequivalence risk complex. In the early stages of development, there is usually little data on the pharmaceutical form, critical material attributes, process parameters and in vitro-in vivo correlations (IVIVC), but a lot of information on the active pharmaceutical ingredient (API). In the literature, there is no methodology for a data-based yet non-complex bioequivalence risk assessment in the early development phases of generic drug development. Therefore, the aim of this dissertation was to develop a methodology to predict the bioequivalence outcome and use it to assess bioequivalence risk in early stages of drug development. We started by identifying properties of the API that significantly influence the bioequivalence outcome and are accessible early in the early development phase. In a dataset of 198 bioequivalence studies (conducted under Sandoz sponsorship), we confirmed the importance of the biopharmaceutics cassification system (BCS) and a lower bioequivalence risk for highly soluble compounds. In a subset of 128 bioequivalence studies with poorly soluble APIs, significant parameters included absolute bioavailability (30% of studies failed when bioavailability was below 40%), permeability, time to maximum plasma concentration, lipophilicity, first-pass metabolism and acid-base properties, and associated solubility at relevant pH values in the gastrointestinal tract. We used the subset of 128 bioequivalence studies with the optimal set of properties of poorly soluble compounds to develop and compare methods for predicting bioequivalence outcomes: logistic regression, naïve Bayes classifier, and two machine learning methods: random forest and XGBoost. The final random forest model predicted the bioequivalence outcomes in the test set with 84% accuracy using ten API features. The best model was re-qualified to predict bioequivalence risk, categorizing drugs into low, medium and high risk groups based on API properties. This developed methodology provides an objective, quantitative assessment of bioequivalence risk.

• Keywords: bioequivalence, machine learning, random forest, risk, risk prediction, BCS, pharmacokinetics