Eksterno vrednotenje populacijskih farmakokinetičnih modelov za ustekinumab pri bolnikih s Crohnovo boleznijo

Krapež, Vesna (author), Grabnar, Iztok (mentor), Dreesen, Erwin (co-mentor)

Uvod: Crohnova bolezen je kronična vnetna črevesna bolezen, ki lahko prizadene celoten gastrointestinalni trakt in povzroča številne neprijetne simptome, kot so driska, bolečine v trebuhu, bruhanje in izguba telesne teže. Uvrščamo jo med avtoimunske bolezni, zdravljenje je asimptomatsko in odvisno od resnosti bolezni. Ustekinumab je monoklonsko protitelo, ki se po trenutnih smernicah uporablja za zdravljenje zmerne in težje oblike Crohnove bolezni, odporne na zdravljenje z obstoječo terapijo (najpogosteje kortikosteroidi, imunosupresivi in anti-TNF). Kot pri večini monoklonskih protiteles, je farmakokinetika ustekinumaba nelinearna. Poleg tega je človek podvržen tvorjenju protiteles proti monoklonskemu protitelesu, kar se lahko odraža v zmanjšanem odzivu ali izgubi odziva na zdravljenje. K izboljšanju možnosti odziva na zdravljenje pomembno pripomore terapevtsko spremljanje koncentracije zdravil in na modelu temelječe precizno odmerjanje. Uporabna metoda za raziskovanje farmakokinetičnih značilnosti v populaciji bolnikov in optimizacijo zdravljenja je tudi populacijsko farmakokinetično modeliranje. Le-to se v zadnjih letih v povečanem obsegu uporablja v raziskovalne namene, saj je cenejše od tradicionalnih farmakokinetičnih študij, pa tudi bolj učinkovito, ker ga lahko uporabljamo tudi na manjših populacijah bolnikov. S populacijskim farmakokinetičnim modelom lahko primerno določimo populacijske vrednosti farmakokinetičnih parametrov in vrednotimo njihovo natančnost in primernost za uporabo v znanstvene in klinične namene. Namen dela: Namen naše raziskave je vrednotiti dva populacijska farmakokinetična modela za ustekinumab, ki bi bila lahko uporabljena pri individualnem prilagajanju zdravljenja bolnikov s Crohnovo boleznijo. Modela bomo navzkrižno testirali na podatkih druge kohorte bolnikov ter na združenih podatkih obeh študij. Dobljene rezultate prileganja modelov bomo med sabo primerjali in s tem ocenili napovedno vrednost obeh modelov ter napovedali primernost modelov za uporabo na ostalih bolnikih s Crohnovo boleznijo. Materiali in metode: Izvedli bomo navzkrižno evaluacijo dveh populacijskih farmakokinetičnih modelov za ustekinumab, izdelanih na Fakulteti za farmacijo, Univerza v Ljubljani in Fakulteti za farmacevtske znanosti, KU Leuven. Najprej bomo pregledali razlike med obema populacijama bolnikov in obema modeloma ter skušali predvideti razloge za odstopanja. Oba modela bomo preizkušali na podatkih pridobljenih iz druge študije, nato pa združili podatke obeh populacij bolnikov in modela preizkušali na le-teh. Ustreznost modelov bomo vrednotili preko metode vizualnega vrednotenja napovedovanja (VPC, ang. visual predictive check) in vizualnega vrednotenja prileganja (GOF, ang. goodness-of-fit). Parametre novih modelov bomo primerjali s parametri originalnih modelov. Za modeliranje bomo uporabili programsko opremo NONMEM 7.4.3. Rezultati: Leuvenski bolniki imajo v povprečju bolezen v slabšem stanju, kar se vidi po višji povprečni koncentraciji fekalnega kalprotektina, več bolnikih z endoskopsko aktivno obliko bolezni, višjimi koncentracijami C-reaktivnega proteina v krvi in večjim deležem bolnikov z neuspešnim predhodnim biološkim zdravljenjem. Zaradi tega dejstva so njihovi izidi zdravljenja z ustekinumabom manj uspešni. Izmerjene serumske koncentracije ustekinumaba in posledično tudi napovedane, so pri Leuvenskih bolnikih lahko nekoliko višje kot pri Ljubljanskih tudi zaradi različnih metod ELISA za določanje koncentracije. Razpolovni časi ustekinumaba v vseh primerih modelov in podatkov so približno 17 dni in sovpadajo z razpolovnim časom iz literature (19-22 dni). Volumni porazdelitve učinkovine se gibljejo med 5.80 in 6.87 L. Razlika med modeloma je v porazdelitvi med centralnim in perifernim prostorom. Model Aguiar Zdovca in sodelavcev v svoji strukturi upošteva tarčno posredovano farmakokinetiko in tako napoveduje večji delež učinkovine v perifernem prostoru, kar se kaže kot večji volumen porazdelitve perifernega prostora in večji očistek v periferni prostor. Tako pri modelu Wanga in sodelavcev na ljubljanskih in združenih podatkih opazimo v začetku zdravljenja nižje napovedane vrednosti za serumsko koncentracijo ustekinumaba od dejanskih, kar lahko pripišemo višji ocenjeni vrednosti za volumen porazdelitve v centralnem prostoru v osnovnem modelu Wanga in sodelavcev. Primerljivi parametri (hitrostna konstanta absorpcije, očistek, volumen porazdelitve v centralnem in perifernem prostoru, očistek v perifernem prostoru in biološka uporabnost) v večini primerov sledijo pričakovanjem. Vrednosti pri združenih podatkih se tako gibljejo med vrednostma pri Ljubljanskih in Leuvenskih podatkih. Model Aguiar Zdovca in sodelavcev smo na združene podatke prilagajali v več stopnjah ocenjevanja parametrov in izbrali model z najboljšim prileganjem (najnižja vrednost objektivne funkcije, OFV, ki jo uporabljamo za primerjavo prileganja različnih modelov). Med ocenjevanjem je prihajalo do relativno velikih razlik v ocenjenih vrednostih parametrov. Glede na analizo GOF smo pri modelu Aguiar Zdovca in sodelavcev opazili manj enakomerno porazdelitev pogojnih uteženih rezidualov (CWRES) in več odstopajočih točk v območju med +2 in +5. Pri modelih Wanga in sodelavcev so bili reziduali enakomerno porazdeljeni med pozitivnimi in negativnimi vrednostmi. Izračun in pregled natančnosti je pokazal, da so obe vrednosti za združene podatke višji pri modelu Wanga in sodelavcev, kar nakazuje na slabšo napovedno vrednost modela. Sklep: Zaključimo lahko, da smo uspešno izvedli evaluacijo populacijskih farmakokinetičnih modelov za ustekinumab. Čeprav sta oba modela primerno ocenila parametre bolnikov, ujemanje ni bilo vedno optimalno. Model Aguiar Zdovca in sodelavcev vključuje več sočasnih spremenljivk in tarčno pogojeno farmakokinetiko, ter tako upošteva več dejavnikov, ki lahko vplivajo na učinkovitost in izid zdravljenja, model Wanga in sodelavcev pa je nekoliko preprostejši. V nasprotju od pričakovanega smo imeli pri modelu Aguiar Zdovca in sodelavcev več težav s prilagajanjem modela Leuvenskim bolnikom in združeni kohorti bolnikov. Poskus v programu NONMEM je zahteval več stopenj, parametri so se tekom poskusa bolj spreminjali. Rezultati naše študije bi lahko služili kot osnova za optimizacijo obstoječih modelov in nadaljnje študije farmakokinetike in farmakodinamike ustekinumaba pri bolnikih s Crohnovo boleznijo. Tako bi lahko nekoč pripravili model, ki bi bil primeren za uporabo tudi v klinični praksi.

• Language: Slovenian
• Keywords: ustekinumab, populacijska farmakokinetika, Crohnova bolezen, NONMEM, vrednotenje
• Work type: Master's thesis/paper
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Year: 2022
• PID: 20.500.12556/RUL-141373
• Publication date in RUL: 29.09.2022

Secondary language

• Language: English
• Title: External evaluation population pharmacokinetic models in patients with Crohn's disease

Abstract

Objectives: Crohn’s disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease that can affect the entire gastrointestinal tract and reflect in several severe side effects. Current therapeutic guidelines recommend a treatment with ustekinumab for moderate-to-severe Crohn’s disease when conventional therapy is ineffective. We will apply population pharmacokinetic modelling for the examination of the ustekinumab pharmacokinetics. Two previously created models will be validated with an external population of patients to evaluate the adequacy of the models for use in other populations for scientific and clinical purposes. The study may lead to an increased understanding of the pharmacokinetics of ustekinumab and other monoclonal antibodies, and optimisation of the treatment of Crohn’s disease. Materials and methods: The study is an evaluation of two prospective observational clinical studies of ustekinumab for populations of Crohn’s disease patients. One study was performed by the Faculty of Pharmacy, University of Ljubljana, and the other was performed by Faculty of Pharmaceutical Sciences, KU Leuven. The data were analysed by cross-validation and data-pooling. Model fits were compared and evaluated with visual predictive check and goodness-of-fit plots, constructed by a computer program NONMEM 7.4.3. Results: The half-life of ustekinumab was in all cases around 17 days, which is approximately consistent with the half-life in other studies (19-22 days). The volumes of distribution were between 5.80 L and 6.87 L. The model by Aguiar Zdovc et al predicted higher distribution of ustekinumab in the peripheral compartment. The volume of distribution in the peripheral compartment was from 3.30 L to 3.36 L for the models by Wang et al and from 0.75 L to 2.63 L for the models by Aguiar Zdovc et al. The values of clearance were similar and took values between 0.235 L/day and 0.291 L/day. The predictive performance of the model by Aguiar Zdovc et al on pooled dataset was better than that of the model by Wang et al. Conclusion: The models of a study adequately estimated the patients’ parameters, although the fit was not always optimal. The model by Wang et al was more flexible for adaptations to the Ljubljana and pooled dataset, although the model by Aguiar Zdovc et al included more critical parameters that needed to be considered, particularly those related to target mediated kinetics. We can conclude that we successfully evaluated the population pharmacokinetic models for ustekinumab in patients with Crohn’s disease.

• Keywords: ustekinumab, population pharmacokinetics, Crohn’s disease, NONMEM, evaluation