Topnost zdravilne učinkovine v vodi je eden od najpomembnejših parametrov, ki zagotavlja njeno absorpcijo in terapevtski učinek. Samo-mikroemulgirajoči sistemi (SMES) spadajo med t.i. na lipidih osnovane dostavne sisteme, s katerimi lahko povečamo topnost in biološko uporabnost vgrajene učinkovine po peroralni aplikaciji. Po dispergiranju v vodnem mediju pod vplivom peristaltičnega gibanja gastrointestinalnega trakta spontano tvorijo mikroemulzije tipa olje v vodi. Majhna velikost kapljic mikroemulzije je povezana z večjo biološko uporabnostjo. Pretvorba v trdno farmacevtsko obliko je zaželena zaradi povečanja stabilnosti, lažjega rokovanja in večje kompliance pacientov. Na tržišču so SMES na voljo samo v obliki tekoče formulacije, polnjene v mehke ali trdne želatinske kapsule, zato v zadnjih letih poteka intenziven razvoj na področju pretvorbe SMES v trdno farmacevtsko obliko (solidifikacije SMES). V uvodu disertacije smo naredili literaturni pregled različnih tehnologij solidifikacije SMES za proizvodnjo samo-emulgirajočih praškov, granul, pelet in tablet. Pri pretvorbi SMES v trdno obliko je zelo pomemen pravilen izbor pomožnih snovi in ustrezna nastavitev procesnih parametrov, da ohranimo samo-emulgirajoče lastnosti dostavnega sistema in pridobimo produkt, ki je primeren za nadaljnje polnjenje v kapsule ali stiskanje v tablete. Namen disertacije je bil raziskati tehnologije za solidifikacijo SMES, ki imajo velik potencial v industrijski farmaciji. Proučiti smo želeli, katere tehnologije omogočajo proizvodnjo trdnih SMES z visoko vsebnostjo zdravilne učinkovine, ohranjenimi samo-mikroemulgirajočimi lastnostmi in izboljšano hitrostjo ter obsegom sproščanja slabo vodotopne zdravilne učinkovine. V prvem delu disertacije (Poglavje 1) smo se osredotočili na razvoj in vrednotenje SMES z izboljšano topnostjo karvedilola, ki smo ga izbrali kot modelno slabo vodotopno zdravilno učinkovino. Nadalje smo SMES s karvedilolom pretvorili v trdne pelete s tehnologijo oblaganja pelet v zvrtinčenih plasteh, do sedaj slabo raziskano metodo za solidifikacijo SMES. Procesne spremenljivke smo ustrezno prilagodili, da smo dosegli velik izkoristek procesa in majhno aglomeracijo pelet med samim procesom oblaganja. Oblaganje pelet smo izvedli v modificirani vrtinčnoslojni napravi z generatorjem vrtinčastega toka zraka, ki se je izkazala za boljšo od običajne Wursterjeve komore. Dodatek polimera kot veziva v disperzijo za oblaganje je omogočil, da se je SMES ujel v peletno oblogo, z dodatkom laktoze pa smo dosegli višjo vsebnost SMES s karvedilolom, preprečila je tudi lepljenje pelet med rokovanjem in skladiščenjem. Trdni produkt je izkazoval samo-mikroemulgirajoče lastnosti in hitro sproščanje zdravilne učinkovine, kar kaže da je tehnologija oblaganja pelet v zvrtinčenih plasteh perspektivna metoda za pripravo samo-mikroemulgirajočih pelet z ustrezno vsebnostjo zdravilne učinkovine in z izboljšanim raztapljanjem slabo vodotopne zdravilne učinkovine. V Poglavju 2 je opisana do sedaj še praktično neraziskana metoda solidifikacije SMES, in sicer granuliranje v zvrtinčenih plasteh, ki smo jo uporabili za proizvodnjo samo-mikroemulgirajočih granul Jelena Mandić, Doctoral thesis 5 s karvedilolom. Pokazali smo, da lahko z optimizacijo formulacijskih in procesnih spremenljivk dosežemo ustrezno aglomeracijo, visoko vsebnost zdravilne učinkovine in ustrezne lastnosti produkta. Dosegli smo visoko vsebnost zdravilne učinkovine (64 mg karvedilola na gram produkta), sproščanje karvedilola pa je bilo hitro in popolno, primerljivo s tekočo formulacijo in boljše od kristaliničnega karvedilola. Po drugi strani so imeli produkti z višjo vsebnostjo karvedilola slabše pretočne lastnosti, zato je potreben kompromis med visoko vsebnostjo zdravilne učinkovine na eni strani in sprejemljivimi pretočnimi lastnostmi na drugi strani. V nadaljevanju smo kot prvi objavili študijo izdelave tablet iz samo-mikroemulgirajočih granulatov, ki smo jih proizvedli s tehnologijo granuliranja v zvrtinčenih plasteh. Kljub visoki vsebnosti SMES v granulatu smo z optimalno izbiro pomožnih snovi za tabletno zmes in z ustrezno silo stiskanja uspeli izdelati tablete z ohranjenimi samo-mikroemulgirajočimi lastnostmi in hitrim sproščanjem karvedilola. Poglavje 3 opisuje proces solidifikacije SMES s karvedilolom s tehnologijo sušenja z razprševanjem, pri čemer smo uporabili različne porozne nosilce na osnovi silicijevega oksida z namenom doseči dovolj visoko vsebnost SMES v produktu (do 67 % m/m), da bi lahko najvišji odmerek karvedilola (25 mg) vgradili v eno odmerno enoto (kapsulo). Procesne parametre smo prilagodili z namenom doseganja visokega izkoristka, vendar pa je na izkoristek vplival tudi izbor nosilca in čas mešanja disperzije za razprševanje pred samim začetkom procesa sušenja z razprševanjem, kar pripisujemo penetraciji SMES globlje v pore nosilca, ko sta nosilec in disperzija SMES dlje časa v stiku. Samo-mikroemulgirajoče lastnosti so se po solidifikaciji ohranile, zdravilna učinkovina pa je ostala molekularno dispergirana v produktu, kar je omogočilo njeno hitro sproščanje. Ugotovili smo tudi, da izbira nosilca in razmerje med SMES in nosilcem v trdnem produktu vplivata na njegove lastnosti (vsebnost zdravilne učinkovine, samo-mikroemulgirajoče lastnosti ter hitrost in obseg sproščanja zdravilne učinkovine). Na izbranih formulacijah trdnih SMES, ki smo jih pripravili z metodo sušenja z razprševanjem, z granulacijo v zvrtinčenih plasteh in za primerjavo tudi z metodo direktne adsorpcije, smo izvedli stabilnostno študijo, kjer smo opazili zmanjšanje vsebnosti karvedilola. Z novo razvito LC-MS metodo (tekočinska kromatografija, sklopljena z masno spektroskopijo) smo raziskali prisotnost razgradnih produktov oz. sorodnih substanc. Identificirali smo amide, ki nastanejo, ko prosta aminska skupina karvedilola z nukleofilnimi lastnostmi reagira z maščobnimi kislinami, ki so kot nečistote prisotne v oljnih komponentah SMES. Dodatno smo pri trdnih SMES, ki smo jih proizvedli z metodo sušenja z razprševanjem in z metodo direktne adsorpcije, opazili zmanjšanje vsebnosti karvedilola, ki ga ni bilo mogoče razložiti zgolj s tvorbo sorodnih substanc. Z namenom preprečevanja penetracije SMES globlje v pore nosilca, ki je lahko povezana z deloma ireverzibilno adsorpcijo SMES, smo raziskali možnost predhodne deaktivacije površine nosilcev z delno zapolnitvijo njegovih por s SMES brez učinkovine oz. s HPMC, vendar s tem nismo uspeli povečati relativne vsebnosti karvedilola. Domnevamo, da sta se SMES oz. HPMC, s katerima smo želeli zapolniti globje pore nosilca, naložila prednostno na njegovo površino. V zadnjem poglavju (Poglavje 4) smo v obliki strnjenega pregleda za vse uporabljene solidifikacijske metode predstavili vpliv procesnih in formulacijskih spremenjljivk na izkoristek procesa in na lastnosti proizvedenih trdnih SMES. Produkte vseh treh solidifikacijskih metod smo tudi primerjali z vidika najpomebnejših lastnosti produkta. Z raziskavo smo pokazali, da ima nastavitev procesnih parametrov velik vpliv na izkoristek procesa pri vseh treh solidifikacijskih metodah, saj smo z ustrezno prilagoditvijo procesnih parametrov zmanjšali lepljenje in aglomeracijo produktov. Formulacijske spremenljivke so imele različen vpliv na lastnosti produkta, odvisno od uporabljene solidifikacijske metode. Pokazali smo, da uporabljene solidifikacijske metode, ki so sicer še slabo raziskane, a imajo velik potencial v farmacevtski industriji, omogočajo izdelavo trdnih SMES z visoko vsebnostjo zdravilne učinkovine, ohranjenimi samo-mikroemulgirajočimi lastnostmi in hitrim sproščanjem zdravilne učinkovine.
|
