Razvoj metode za spremljanje kakovosti kapljičnega tiskanja personalizirane črtne kode na orodisperzibilnih filmih

Jančič, Valentina (author), Srčič, Stanko (mentor), Hsiao, Wen-Kai (comentor)

Personalizirana medicina je nov pristop zdravljenja, ki dopolnjuje trenutni pristop in v ospredje postavlja pacienta. Individualizacija zdravljenja odpira mnoga vprašanja o novih in primernih farmacevtskih oblikah za prilagoditev odmerjanja, o primerni tehnologiji za njihovo množično izdelavo, o načinu izdaje in regulaciji takšnih zdravil. Tehnologija kapljičnega tiska (ang. inkjet) je prva, ki je pridobila pozornost na področju farmacevtskega razvoja za potrebe personalizirane medicine. Natančnost in prilagodljivost sta dve poglavitni prednosti, ki zagotavljata visoko kakovost odtisov, ne glede na končno število izdelanih enot. Mnogi raziskovalci so že tiskali individualizirane dostavne sisteme za peroralno aplikacijo, ki so dosegale zavidljivo natančno odmerjanje, kakršnih ni na tržišču oziroma jih zaradi tehnoloških omejitev niti ne moremo izdelati s poznanimi proizvodnimi procesi. Takšne farmacevtske oblike so najpogosteje polimerni filmi, ki se raztopijo v ustni votlini (orodisperzbilni filmi), pritrdijo na ustno sluznico (bukalni filmi), lahko pa se polnijo v kapsulo in uporabijo kot peroralne farmacevtske oblike. Na površino se s kapljično tehnologijo tiska farmacevtsko črnilo v kapljicah piko-litrskih volumnov. Izdelava tiskanega zdravila zajema več korakov: (i) načrtovanje, izdelava in ovrednotenje farmacevtskega črnila, (ii) izbira in ovrednotenje izbranega substrata, (iii) razvoj procesa tiskanja, (iv) izbira grafičnega vzorca ter prilagajanje in načrtovanje odmerka, (v) tiskanje in sušenje. Z razvojem tehnologije se sočasno oblikujejo tudi zahteve kakovosti in postopki njene kontrole. Evropska farmakopeja (Ph. Eur.) v osmi izdaji definira orodisperzibilne filme kot farmacevtsko obliko in jih uvršča med oromukozne farmacevtske oblike (ang. Oromucosal Preparations). V tem primeru je zdravilna učinkovina vključena že v sam film in ne omogoča prilagajanja odmerka zdravilne učinkovine, zato veljajo za kontrolo kakovosti že vpeljane metode. Nasprotno se za tiskane orodisperzibilne filme predlagajo inovativni, ne-destruktivni postopki, ki omogočajo kvalitativno in kvantitativno analizo izdelanih, tiskanih dostavnih sistemov. Poleg drugih pomembnih atributov kakovost (npr. kristaliničnost ali amorfnost zdravilne učinkovine) si raziskovalci prizadevajo najti enostavno, hitro in učinkovito metodo za natančno določanje vsebnosti zdravilne učinkovine tiskanega zdravila, ki bo omogočala nizko mejo detekcije. Poleg manjkajočih orodij in pristopov za ovrednotenje kakovosti izdelanih dostavnih sistemov primanjkuje tudi inovativnih metod za spremljanje samega procesa nanašanja kapljic. V procesu tiskanja namreč raziskovalci vse pogosteje poročajo o različnih med-procesnih napakah, ki se odražajo v neenakomernem iztisu kapljic skozi odprtino šobe. V grafični industriji je zamašitev šob (ang. nozzle clogging) v tiskalni glavi poznan nezaželeni pojav, vendar pa se ta razmeroma dobro rešuje s pestro razporeditvijo kapljic po površini, ki jih izmenično iztiskajo različne šobe. Zelo dobro načrtovane reološke lastnosti črnila pa še dodatno zmanjšujejo verjetnost zamašitve. Nasprotno, nekatera farmacevtska črnila niso popolnoma dobro prilagojena za procese kapljičnega tiska, bodisi to onemogočajo lastnosti zdravilne učinkovine (npr. topnost), omejene izbire primernih topil ali pomanjkanja investicij v razvoj. S tem pa se poveča pojavnost tudi nezaželenih procesnih napak, ki omejujejo iztis in tako vplivajo na odmerek zdravilne učinkovine. V trenutnih študijah še ni zaslediti predloga, ki bi izpostavljal problem nenadzorovane zamašitve. Nezanesljiv proces tako vodi do znatnih odstopanj pri nanosu odmerka, kar pa seveda ni spremenljivo za noben farmacevtski proces, še najmanj pa za izdelavo zdravil z natančno prilagojenimi odmerki. V okviru magistrske naloge predlagamo metodo spremljanja procesa iztisa kapljic, ki omogoča vizualno ovrednotenje izdelanega dostavnega sistema. S tem pristopom smo prvič dosegli grobo, a hitro in enostavno oceno o kakovosti tiskanega vzorca. Izgled odtisa nam namreč lahko nedvomno prikaže delovanje vseh šob v tiskalni glavi, na podlagi česar pa lahko dalje sklepamo o odstopanju od želenega odmerka. Čeprav takšna ocena ne more v celoti nadomestiti končnega ovrednotenja odmerka, je lahko ključna informacija o kakovosti procesa in izdelka, preden se izvedejo nadaljnje in bolj zahtevne analize. Pri razvoj metode pa je ključna tudi izbira primernega vzorca, ki bo viden na odtisu. Za ta namen smo določili črtno kodo, ki z razmikom vzporednih linij predstavlja optično-strojno berljive podatke. Poleg tega, da je ta vzorec enovit in ponavljajoč, kjer se hitro opazijo odstopanja v nanosu kapljic, lahko tak vzorec tudi individualno prilagodimo posameznemu pacientu in tako zagotovimo identifikacijo zdravila in preprečimo morebitne zamenjave. Izkazalo se je, da je za razvoj metode potrebno določiti ciljno (želeno) kakovost izdelane črne kode. Za ovrednotenje vpliva procesne napake pri izdelavi kapljic, tj. zamašitev šob, na končno vizualno podobo iztiskane črtne kode, je bilo potrebno ovrednotiti tudi vpliv drugih procesnih spremenljivk (ločljivost tiska, orientacija slike, izmenjavanje razporeditve šob) in vpliv izbire substrata in/ali črnila na končen izgled (razširitev kapljic črnila na površini, poroznost substrata, stični kot). Zatorej izdelava vizualno kakovostne črtne kode, torej takšne, ki bo omogočala optično-strojno berljivost, ni preprosta. Čeprav se vplivi materialov in procesnih spremenljivk k določeni meri prepletajo, smo ugotovili nekaj ključnih vzrokov, ki poleg zamešenih šob vodijo do vizualno nekakovostnih odtisov: neusklajeno grafično načrtovanje, neprimerni procesni parametri, neprimerna izbira barvila (v črnilu) in neprimerna izbira substrata. Določili smo, da je za potrebe persoanlizirane medicine in izdelave orodisperibilnega filma v obliki vzorca črtne kote potrebno zagotoviti da bo črtna koda: i. primerno načrtovana glede na izbrane parametre tiskanja in glede na končen odmerek, ii. omogočala identifikacijo pacienta, iii. primerne velikosti za aplikacijo v ustno votlino (na jezik) in iv. bo imela naslednje vizualne kvalitete: enakomerno barvo po celotni površini, bo dovolj kontrastna, z zadovoljivo ostrino robov, brez manjkajočih območij, primerne velikosti (glede na število kodiranih enot). Na lastnosti (i-iii) vplivajo postopki načrtovanja in usklajena digitalna priprava črtne kode. Na lastnosti (iv) pa večinoma vplivajo optimalni procesni parametri kot so: ločljivost tiskanja (vpliva na barvo in kontrast), izbira substrata v kombinaciji z ločljivostjo (skupaj vplivata na ostrino robov in število kodiranih enot) in končna velikost črtne kode (vpliva na berljivost). Izkazalo se je, da so manjkajoča področja v linijah lahko znak znatno zamašenih šob, vendar ne nujno. Z namenom, da bi lažje zagotovili sledljivost delovanja posameznih šob, smo posegli v že obstoječe metode nanašanja kapljic. Te smo preuredili tako, da se je morebitno nedelujoča šoba takoj opazila v izdelanem odtisu. S pomočjo razširljivega označevalnega jezika (ang. Extensible Markup Language) smo preko uporabe vzorca črtne kode (tipa 39) vpeljali sistem spremljanja procesa tiskanja oziroma brizganja vsake šobe tako, da: - vsako področje črtne kode, ki predstavlja en simbol, tiska ista šoba, - vse šobe v tiskarski glavi so razporejene v črtni kodi, ki je unikatna za vsakega pacienta, - v primeru napak brizganja (tj. nedelujoča šoba) je opazno manjkajoče področje v črtni kodi in - manjkajoč del črtne kode predstavlja neustrezen odtis. Primer spremljanja procesa tiskanja smo prikazali z izdelavo črtne kode tipa 39 s kodiranimi 14 enotami in pri tem uporabili tiskalno glavo s 16 šobami. Končna oziroma optimalna velikost črtne kode je bila 5.08 cm. Razvili smo tudi več načinov za razporejanje šob, ki so bile primerne za tiskanje poljubnih črtnih kod ločljivosti 200 dpi, 400 dpi, 600 dpi, 800 dpi in 1000 dpi. Magistrska naloga predstavlja tudi celoten delokrog priprave individualnega vzorca, glede na zahtevan končen odmerek pacienta, vključujoči digitalno načrtovanje. V ta namen smo uporabili tri hipotetične paciente. Prikazali smo tudi učinkovitost metode, ki spremlja proces brizganja. Ta se je izkazala kot prilagodljiva, saj jo je moč prilagoditi za implementacijo tiskanja z različnimi tiskalnimi glavami (in števili šob), različnimi procesnimi spremenljivkami in poljubnimi strojno-optično berljivimi vzorci.

• Language: Slovenian
• Keywords: spremljanje kakovosti tiskanja, kapljični tisk, orodisperzibilni filmi, napake brizganja, razširljiv označevalni jezik
• Work type: Master's thesis/paper
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Year: 2021
• PID: 20.500.12556/RUL-125420
• Publication date in RUL: 16.03.2021

Secondary language

• Language: English
• Title: Development of a quality monitoring method for personalized inkjet printed barcode on orodisperzible films

Abstract

Personalized medicine is a cutting-edge medical approach that introduces patient-tailored treatment. Inkjet printing is recognized as a promising technology for manufacturing oromucosal film preparations with an accurately adjusted dose. Many recent studies have confirmed its suitability for the preparation of personalized orodispersible and buccal films. However, many technological questions have not been addressed so far. Particularly, one unpredictable process-related issue makes printing unreliable for pharmaceutical applications. Having one or more nozzle clogged (blocked) results in dose deviation (deficit), as the ink ejection is suddenly stopped. Regarding this, the thesis was dedicated to develop monitoring of printing operation to trace and reveal jetting problems caused by nozzle blockade. Visual inspection of a specially developed pattern was suggested, for which each part of the pattern was assigned to the certain nozzle in the printhead. Such rearrangement was achieved with editing the printer’s software background using extensible meta language. Furthermore, the question of medicine identification was solved, as the machine-readable code (barcode) was selected as a convenient pattern. Additionally, the thesis answers on the question how to achieve satisfying graphic print quality of printed orodispersible (drug) pattern to achieve reliable quality control of individualized dosage form. With printing patterns using edible commercial ink onto commercial substrates, the impact of process parameters and substrate selection were discussed. Furthermore, the importance of code size in correlation to number of encoded digit and readability was also emphasized.

• Keywords: Quality monitoring, Inkjet printing, Orodispersible films, Jetting failures, Extensible Markup Language (XML)