Uporaba pristopov procesno analizne tehnologije pri vrednotenju vpliva kritičnih formulacijskih in procesnih parametrov na parametre kakovosti liofilizata

Vöröš, Tajda (author), Vrečer, Franc (mentor), Preskar, Maja (comentor)

Na področju farmacevtskega razvoja, proizvodnje in zagotavljanja kakovosti obstaja danes veliko priložnosti za uporabo različnih orodij analiznih tehnologij, zato so ta v zadnjem času v farmacevtski industriji vse bolj razširjena. Implementacijo načrtovanja procesov in samo proizvodnjo izdelkov z orodji procesno analiznih tehnologij vzpodbujajo pristojni organi na področju farmacevtske industrije. Proces liofilizacije ali sušenja z zamrzovanjem je zelo kompleksen, zato je v razvoju liofilizata bistvenega pomena kakovostno načrtovanje in poznavanje procesa. Postopek liofilizacije je tudi energijsko zelo potraten in uporaba orodij procesno analiznih tehnologij v njegovi optimizaciji ima veliko prednosti. V magistrski nalogi smo preučevali vpliv formulacijskih (izbira izotoničnega sredstva in izbira sredstva za uravnavanje pH-vrednosti) in procesnih (vpeljava dvofaznega zamrzovanja in volumen polnitve) parametrov na kritične lastnosti liofilizata (vsebnost rezidualne vode, specifična površina, čas rekonstitucije in stabilnost liofilizatov). Z multivariatno analizo podatkov smo postavili model za napoved vsebnosti vode v liofilizatih z bližnjo infrardečo spektroskopijo. Ugotovili smo, da na kritične lastnosti liofilizatov vplivajo tako formulacijski kot procesni parametri ter kombinacije le-teh, prav tako pa kritične lastnosti liofilizatov vplivajo ena na drugo. Opazili smo, da imata na vsebnost rezidualne vode izmed opazovanih parametrov največji vpliv volumen polnitve in izbira izotoničnega sredstva, na specifično površino pa vpeljava dvofaznega zamrzovanja. Specifična površina je povezana tudi z vsebnostjo vode in časom rekonstitucije produktov. Vpeljava dvofaznega zamrzovanja vpliva tudi na čas rekonstitucije in izgled pogače liofilizatov po obremenitvi, le-ta pa je še povezan z vsebnostjo rezidualne vode v liofilizatih. Za razumevanje kompleksnih povezav med omenjenimi parametri je zelo uporabna in pomembna uporaba multivariatnih orodij za načrtovanje, zbiranje in analizo podatkov. V nadaljevanju smo z metodo najmanjših kvadratov postavili model za spremljanje rezidualne vode v liofilizatih z bližnjo infrardečo spektroskopijo. Vsebnost vode v liofilizatu sodi med kritične lastnosti produkta, pomembna pa je tudi dinamika sublimacije in desorpcije med samim procesom. Hitra metoda za napoved vsebnosti vode, kot je bližnja infrardeča spektroskopija, je lahko ob premišljeni uporabi pomembno orodje za načrtovanje robustnega procesa, spremljanje samega procesa ter zagotavljanje zahtevane kakovosti produktov.

• Language: Slovenian
• Keywords: procesno analizne tehnologije, liofilizacija, formulacijski parametri, volumen polnitve, dvofazno zamrzovanje, vsebnost rezidualne vode.
• Work type: Master's thesis/paper
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Year: 2020
• PID: 20.500.12556/RUL-120215
• Publication date in RUL: 17.09.2020

Secondary language

• Language: English
• Title: The use of process analytical technologies for assessing the impact of critical formulation and process parameters on lyophilisate's quality attributes

Abstract

Today there are many opportunities to use various tools of process analytical technologies in pharmaceutical development, manufacturing and quality assurance. The use of process analytical technology tools is encouraged by the regulatory organs in pharmaceutical industry. Since freeze drying is a very complex process, understanding the process and quality planning is the key for a successful development of a freeze-dried product. Since freeze drying process is very energy consuming the use of process analytical technologies is of great importance in its optimization. In this master's thesis we studied the impact of critical formulation (the choice of isotonic agents and ingredients for pH adjustment) and process (addition of the annealing step and different filling volumes) parameters on lyophilisate's quality attributes (residual moisture content, specific surface area, reconstitution time and stability of the final product). Using multivariate data analysis we developed a prediction model for water content determination. We concluded that critical formulation and process parameters, both, have an impact on lyophilisate's quality attributes as well as these quality attributes also have an impact on each other. We noted that filling volume and choice of an isotonic agent have the greatest impact on residual water content in the final product. Specific surface area is influenced mostly by the addition of the annealing step and is also connected to residual water content and reconstitution time. Addition of annealing step has an impact on reconstitution time as well as on stability of the lyophilisates which also depends on residual water content. To properly understand all the relationships among the mentioned parameters the use of multivariate tools for design, data acquisition and analysis is of great importance. Furthermore we used partial least squares method to develop a model for prediction of water content using near infrared spectroscopy. Water content is one of the critical quality attributes of the freeze-dried product and also the dynamics of water sublimation and desorption during freeze drying process are important. Near infrared spectroscopy being a fast method for water content determination can be an important tool for designing a robust process, process monitoring and quality assurance of a final product.

• Keywords: process analytical technologies, lyophilization, formulation parameters, filling volume, annealing, residual water content.