Preučevanje vplivov velikosti delcev slabo vodotopne zdravilne učinkovine in količine uporabljene granulacijske tekočine na sproščanje iz zrnc

Bukovac, Manca (author), German Ilić, Ilija (mentor), Burjak, Matejka (co-mentor)

V magistrskem delu smo preučevali vpliv velikosti delcev slabo vodotopne modelne učinkovine in dodane granulacijske tekočine na sproščanje iz zrnc. V visokostrižnem granulatorju smo pod enakimi pogoji izdelali dve seriji oziroma dvanajst laboratorijskih podserij zrnc slabo vodotopne modelne učinkovine z dvema različnima velikostma delcev. Kot granulacijsko tekočino smo uporabili vodo. Za izračun dodatka granulacijske tekočine v končni točki smo uporabili enačbo korelacije velikosti delcev modelne učinkovine in potrebne količine granulacijske tekočine, ki je bila določena v okviru preliminarnih poskusov. Glede na enačbo smo v primeru granulacije z večjimi delci modelne učinkovine (MU19) uporabili večjo količino vode kot v primeru granulacije z manjšimi delci (MU20). Med granuliranjem smo odvzeli vzorce v šestih točkah z različno dodano količino granulacijske tekočine, nato pa smo zrnca nadalje razdelili in obdelali. Izdelanim zrncem obeh serij in obema serijama učinkovine smo vrednotili močljivost (stični kot), specifično površino in morfološke lastnosti (vrstični elektronski mikroskop), zrncem pa še izgubo pri sušenju ob koncu granulacije in po sušenju, porazdelitev velikosti delcev ter sproščanje v vodnem mediju z raztopljenim polisorbatom 80. Morfološko sta obe učinkovini v obliki igličastih kristalov. Učinkovina MU20 z manjšimi delci je bila bolj močljiva kot učinkovina z večjimi delci MU19 (manjši stični kot), hkrati je imela tudi večji delež polarne površinske energije. Prav tako je imela učinkovina MU20 večjo specifično površino in večjo površinsko energijo. Stični kot končne zmesi za granulacijo z MU19 je bil večji kot stični kot končne zmesi z MU20. S temi rezultati smo pojasnili razliko v potrebni količini vode za granulacijo. V preskusih sproščanja smo ugotovili, da se manjše frakcije zrnc raztapljajo bistveno hitreje kot večje frakcije zrnc iz iste točke granulacije. Prav tako se je učinkovina hitreje sproščala iz zrnc, ki jim je bila med granulacijo dodana manjša količina vode. Zrnca iz serije 019G z večjimi delci učinkovine so se nepričakovano raztapljala hitreje od enako pripravljenih zrnc iz serije 020G z manjšimi delci učinkovine. To je lahko posledica manj zbite zgradbe zrnc in boljše močljivosti zrnc serije 019G ter večje hidrofobnosti zrnc serije 020G.

• Language: Slovenian
• Keywords: biofarmacevtski klasifikacijski sistem II, morfologija, močenje, porazdelitev velikosti delcev, specifična površina, sproščanje, stični kot, visokostrižna granulacija, zrnca
• Work type: Master's thesis/paper
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Year: 2020
• PID: 20.500.12556/RUL-119372
• Publication date in RUL: 08.09.2020

Secondary language

• Language: English
• Title: Investigation of poorly water-soluble drug particle size and amount of granulation liquid impact on dissolution from granules

Abstract

In the master’s thesis, we studied the influence of a poorly water-soluble model drug substance and granulation liquid addition on the release from granules. We granulated two laboratory batches or twelve sub-batches of a poorly water-soluble model drug substance with two different particle size distributions in a high-shear granulator under the same conditions. We used water as the granulation liquid. To calculate the addition of granulation liquid at the endpoint, we used the equation correlating model drug substance particle size with the required amount of granulation liquid that was determined in preliminary experiments. Based on the equation, more granulation liquid had to be used in case of larger model drug substance particles (MU19) compared to smaller particles (MU20). During granulation, samples were taken at six points with different amounts of added granulation liquid and further processed. The produced granules and both batches of the drug substance were evaluated for wettability (contact angle measurement), specific surface area, and morphological properties (scanning electron microscope). We also determined loss on drying of granules (after granulation and after drying), their particle size distribution, and release in an aqueous medium with polysorbate 80. Morphologically, both active ingredients have a needle-like structure. The wettability of the drug substance with smaller particles MU20 was higher (smaller contact angle) than the wettability of the drug substance with larger particles MU19. In addition, MU20 had a higher specific surface area and higher surface energy. Contact angle of the final blend containing MU19 was larger than the one containing MU20. With these results we explained the difference in required water for granulation between both batches of drug substance. Dissolution tests showed that the fraction of smaller granules dissolved significantly faster than the fraction of larger granules from the same granulation point. In addition, granules with a smaller amount of added granulation liquid dissolved faster than those with a higher amount. However, we also encountered surprising results, as 019G granules with larger drug substance particles dissolved faster than 020G granules with smaller drug substance particles, which could be due to less dense structure and better wettability of 019G granules and greater hydrophobicity of 020G granules.

• Keywords: BCS II, morphology, wettability, particle size distribution, specific surface area, dissolution, contact angle, high-shear granulation, granules