Napredovanje ateroskleroze, togosti arterijske stene in endotelijske disfunkcije pri bolnikih z esencialno trombocitemijo glede na obremenitev z mutacijo JAK2 V617F

Anžič Drofenik, Ajda (author), Blinc, Aleš (mentor), Sever, Matjaž (co-mentor)

UVOD Prezgodnja umrljivost bolnikov z esencialno trombocitemijo (ET) je v veliki meri povezana s srčno-žilnimi boleznimi. Kljub temu do sedaj še nihče ni preučeval, kakšna je srčno-žilna obolevnost pri bolnikih z ET ter kakšna je njena povezava z obremenitvijo z mutacijo V617F v genu JAK2 (t.i. JAK2 V617F mutacija). V prospektivni raziskavi smo preučevali dinamiko in napredovanje ateroskleroze, spreminjanje togosti arterijske stene in endotelijske funkcije pri osebah z JAK2 V617F pozitivno ET brez klinično znane aterosklerotične bolezni v primerljivi z zdravo populacijo. Preučevali smo tudi morebitno povezavo med obremenitvijo z JAK2 V617F mutacijo in srčno-žilnimi parametri. METODE Šestintrideset bolnikov z JAK2 V617F pozitivno ET in osemintrideset po spolu, starosti in dejavnikih tveganja primerljivih zdravih kontrol smo pregledali v razmiku štirih let, prvič leta 2014 in drugič leta 2018. Vsi preiskovanci osnovne in kontrolne skupine so bili ob vključitvi v raziskavo brez klinično izražene aterosklerotične bolezni (angina pektoris, miokardni infarkt, tranzitorna ishemična ataka - TIA, možganske kapi, periferne arterijske bolezni ali bolezni aorte). Pri vsakem obisku smo bolnikom z ET in zdravim kontrolam odvzeli kri za laboratorijske preiskave ter za kvantitativno določanje obremenitve z mutacijo JAK2 V617F. Po Framinghamskem točkovniku smo ocenili 10-letno tveganje za pojav bolezni koronarnih arterij. Z neinvazivno ultrazvočno metodo smo ocenjevali prisotnost asimptomatske karotidne ateroskleroze, togost skupne karotidne arterije in hitrost potovanja pulznega vala, z digitalno pletizmografijo z metodo EndoPat smo izmerili reaktivnost mikrocirkualcije za oceno endotelijske funkcije ter z računalniško tomografijo s protokolom brez kontrasta določili kalcijevo breme koronarnih arterij. Skupini smo primerjali med seboj ter ocenjevali napredovanje merjenih parametrov v vsaki skupini posebej. REZULTATI Med osnovno skupino preiskovancev z ET in kontrolno skupino ni bilo razlike v starosti, spolu, obsegu pasu, sistoličnem in diastoličnem krvnem tlaku. Skupini sta bili primerljivi po Framinghamskem točkovniku 10-letnega tveganja za pojav bolezni koronarnih arterij. Prav tako ni bilo razlike v spremljajočih boleznih, kadilskem statusu, terapiji s statini in v prisotnosti srčno-žilnih bolezni v družini. V skupini bolnikov z ET so bile vrednosti vnetnih parametrov pomembno višje kot v kontrolni skupini (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-?, P-selektin, VCAM-1, p < 0,001), medtem ko je bila vrednost protivnetnega parametra IL-10 primerljiva (p = 0,417). V skupini bolnikov z ET je prišlo do pomembnega porasta togosti arterijske stene (p < 0,001), medtem ko so ostale vrednosti v kontrolni skupini nespremenjene (p = 0,456). V osnovni skupini je znašala sprememba ?ß-indeksa 1,95 (SD 2,18) in v kontrolni skupini 0,22 (SD 1,99), p < 0,001 ter sprememba ?PWV 0,72 (SD 0,92) m/s in 0,08 (SD 0,72) m/s, p = 0,0015. V osnovni skupini je prišlo tudi do pomembnega porasta števila preiskovancev z močno povišanimi vrednostmi ß-indeksa (p = 0,018) in PWV (p = 0,024). Med skupinama ni bilo razlike v vrednosti kalcijevega bremena koronarnih arterij (p = 0,525), vendar je bilo v osnovni skupini več posameznikov z izstopajoče visokimi vrednostmi Agatstonovega točkovnika (p < 0,001). Skupini se nista razlikovali v funkciji endotelija (p = 0,091), nakazovala pa se je slabša funkcija v osnovni skupini z nižjimi vrednostmi indeksa RHI in višjimi vrednostmi AI. V skupini bolnikov z ET ni bilo pričakovane korelacije med Framinghamskim tveganjem za bolezni koronarnih arterij in kalcijevim bremenom koronarnih arterij (rs = 0,116), medtem ko je bila korelacija v kontrolni skupini močna (rs = 0,410, p = 0,011). V osnovni skupini je prišlo do upada obremenitve z JAK2 V617F mutacijo (iz 28,57 (SD 20,45) % na 11,60 (IQR 0,00-26,63) %, p = 0,001), ki ni korelirala s Framinghamskim točkovnikom, karotidnim indeksom, togostjo žilne stene, Agatstonovim točkovnikom in funkcijo endotelija mikrocirkulacije, prisotna pa je bila negativna korelacija z IL-10 (rs = -0,333, p = 0,047). ZAKLJUČEK Pri bolnikih z JAK2 V617F pozitivno ET brez klinično znane aterosklerotične bolezni so v primerjavi z zdravo populacijo vrednosti citokinov in drugih vnetnih faktorjev višje, napredovanje togosti žilne stene je hitrejše, več je posameznikov z izstopajoče visokimi vrednostmi ß-indeksa, PWV in Agatstonovega točkovnika. Pričakovana korelacija med Framinghamskim tveganjem za bolezni koronarnih arterij in kalcijevim bremenom koronarnih arterij je bila prisotna le v skupini zdravih preiskovancev, medtem ko korelacije pri bolnikih z JAK2 V617F pozitivno ET ni bilo. Sklepamo lahko, da je klonska hematopoeza z JAK2 V617F mutacijo neodvisen dejavnik tveganja za zgodnejši pojav in hitrejše napredovanje srčno-žilnih bolezni, kar kaže na potrebo po zgodnejšem presajanju, agresivnejšem zdravljenju in hitrejši uvedbi ustrezne terapije v sklopu primarne preventive pri bolnikih z JAK2 V617F pozitivno ET.

• Language: Slovenian
• Keywords: esencialna trombocitemija, JAK2 V617F mutacija, srčno-žilno tveganje, ateroskleroza, togost arterijske stene, kalcijevo breme koronarnih arterij, funkcija endotelija
• Work type: Doctoral dissertation
• Organization: MF - Faculty of Medicine
• Year: 2020
• PID: 20.500.12556/RUL-117466
• COBISS.SI-ID: 24401155
• Publication date in RUL: 11.07.2020

Secondary language

• Language: English
• Title: Progression of atherosclerosis, arterial stiffness and endothelial disfunctions in patients with essential thrombocythaemia associated with JAK2 V617F alelle burden

Abstract

Background and Aims: Patients with myeloproliferative neoplasms often succumb to cardiovascular events, but little is known on the early stages of their vascular disease. We studied how patients with JAK2 V617F positive essential thrombocythemia (ET) without overt atherosclerotic disease differed from control subjects in progression of carotid artery stiffness and preclinical atherosclerosis. Methods: Thirty-six patients with JAK2 V617F positive ET and 38 age-, gender- and Framingham coronary heart disease (CHD) -matched control subjects were examined twice within 4 years. Clinical and laboratory testing, echo-tracking ultrasound of carotid arteries, coronary calcium measurement and digital plethysmography were performed (ClinTrials.gov NCT03828422). Results: Coronary calcium correlated with the Framingham CHD risk score at the first examination in the control group (rs=0.410), but not among the ET patients (rs=0.116). Both groups progressed in coronary calcium, but the outliers were more prominent among ET patients. Carotid artery stiffness increased with time in the ET patients much more than in the control group: the increase in β-index 1.95 (SD 2.18) vs. 0.22 (SD 1.99), p<0.001, and the increase in carotid pulse wave velocity 0.72 (SD 0.92) vs 0.08 (SD 0.72) m/s, p=0.001. There was no correlation between carotid stiffness and Framingham CHD risk in either group. Digital endothelial function did not change. Conclusion: Carotid artery stiffness progressed faster in patients with JAK2 V617F positive ET than in control subjects. Coronary calcium correlated with the Framingham CHD risk only in control subjects. This indicates that JAK2 V617F positive ET acted as a non-classical risk factor for vascular disease.

• Keywords: essential thrombocythemia, JAK2 V617F mutation, cardiovascular risk, atherosclerosis, arterial stiffness, coronary calcium, endothelial function