VPLIV ZAVIRALCEV TUMOR NEKROZNEGA FAKTORJA ALFA NA DENDRITIČNE CELICE V ČREVESNI SLUZNICI BOLNIKOV S KRONIČNO VNETNO ČREVESNO BOLEZNIJO

Smrekar, Nataša (author), Ferkolj, Ivan (mentor), Kopitar, Andreja Nataša (comentor)

Prebavni trakt je stalno v stiku s številnimi antigeni, zato mora imunski sistem prepoznati in odstraniti škodljive mikrobe ter hkrati razviti imunsko toleranco proti neškodljivim mikrobom. Velik pomen pri regulaciji imunskega odziva imajo dendritične celice. Motnja v regulaciji imunskega odziva pri genetsko predisponirani osebi lahko vodi v razvoj kronične vnetne črevesne bolezni. V doktorski nalogi smo skušali razjasniti vpliv zaviralcev tumor nekroznega faktorja alfa (TNF&#945;) na dendritične celice (DC) bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo ter opredeliti njihovo vlogo pri odzivu na tovrstno zdravljenje. Želeli smo poiskati napovedne dejavnike s pomočjo katerih bi lahko napovedali odziv na takšno zdravljenje. V raziskavo smo vključili trideset bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo (14 z ulceroznim kolitisom in 16 s Crohnovo boleznijo). Vsem bolnikom smo odvzeli bioptične vzorce sluznice debelega črevesa pred zdravljenjem z zaviralci TNF&#945; (infliksimab pri trinajstih bolnikih ter adalimumab pri sedemnajstih bolnikih) in po njem. S pretočno citometrijo smo v odvzetih vzorcih črevesne sluznice opredelili fenotip in delež konvencionalnih in plazmacitoidnih dendritičnih celic. Aktivnost bolezni pred začetkom zdravljenja in po njem smo ocenjevali endoskopsko. Pred začetkom zdravljenja je bil delež konvencionalnih dendritičnih celic v vneti sluznici višji (7,8 %) kot v nevneti (4,5 %; p = 0,003), medtem ko je bil delež dendritičnih celic, ki so izražale CD103+, v vneti sluznici nižji (47,1 %) kot v nevneti (57,3 %; p = 0,03). Po 12 tednih zdravljenja je delež konvencionalnih dendritičnih celic v vneti sluznici upadel s 7,8 % na 4,5 % (p = 0,014), delež dendritičnih celic CD103+ je ostal nespremenjen. 18 bolnikov (60 %) se je odzvalo na zdravljenje z zaviralci TNF&#945;. V vneti sluznici teh bolnikov je bil delež konvencionalnih dendritičnih celic pred zdravljenjem pomembno višji kot pri neodzivnih bolnikih (9,16 % proti 4,4 %; p < 0,01). Pri teh bolnikih je bila tudi višja izraženost HLA-DR na površini DC (MFI 12152 proti 8837; p = 0,038). Določanje deleža konvencionalnih dendritičnih celic v vneti sluznici bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo pred začetkom zdravljenja bi lahko uporabili kot napovednik odziva na zdravljenje z zaviralci TNF&#945;. 93 % bolnikov z deležem konvencionalnih dendritičnih celic nad 7 % se je namreč odzvalo na zdravljenje.

• Language: Slovenian
• Keywords: kronična vnetna črevesna bolezen/ zaviralci TNF alfa / dendritične celice
• Work type: Doctoral dissertation
• Organization: MF - Faculty of Medicine
• Year: 2019
• PID: 20.500.12556/RUL-107717
• COBISS.SI-ID: 4016148
• Publication date in RUL: 17.05.2019

Secondary language

• Language: English
• Title: EFFECT OF TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA INHIBITORS ON DENDRITIC CELLS IN INTESTINAL MUCOSA OF PATIENTS WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Abstract

Inappropriate immune response to gut microbiota is involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Dendritic cells play a crucial role in the control of inflammation and immune tolerance in the gut. We aimed to investigate the effects of tumor necrosis factor alpha (TNF&#945;) inhibitors on intestinal dendritic cells of patients with inflammatory bowel disease and their potential role in predicting response to treatment. Also, we wished to find the predictors of response on such treatment. Intestinal biopsies (inflamed and uninflamed areas) were obtained from 30 patients with inflammatory bowel disease (14 ulcerative colitis patients and 16 Crohn's disease patients) before and after the treatment with TNF&#945; inhibitors (infliximab 13 patients, adalimumab 17 patients). The proportions of lamina propria dendritic cells phenotypes were analyzed using flow cytometry. Disease activity was endoscopically assessed at baseline and after induction treatment. At baseline, the proportion of conventional dendritic cells was higher in inflamed (7,8%) compared to uninflamed mucosa (4,5%) (p = 0.003) and the proportion of CD103+ dendritic cells was lower in inflamed (47,1%) versus uninflamed mucosa (57,3%) (p = 0.03). After 12 weeks of treatment, the proportion of conventional dendritic cells in inflamed mucosa decreased from 7,8% to 4,5% (p = 0.014), whereas the proportion of CD103+ dendritic cells remained unchanged. 18 out of 30 (60%) patients responded to treatment at week 12. Responders had significantly higher proportion of conventional dendritic cells (9,16% vs 4,4%, p < 0.01) with higher expression of HLA-DR (MFI 12152 vs 8837, p = 0.038) in inflamed mucosa before treatment compared to non-responders. The proportion of conventional dendritic cells above 7% in inflamed inflammatory bowel disease mucosa before treatment predicts endoscopic response to TNF&#945; inhibitors. 93% of patients with proportion of conventional dendritic cells above 7% responded to treatment.

• Keywords: inflammatory bowel disease/ TNF alpha inhibitors/ dendritic cells