Sinteza in vredonotenje potencialnih zaviralcev N-acetilglukozaminil transferaze : enoviti magistrski študijski program Farmacija

Sterle, Maša (author), Anderluh, Marko (mentor), Weiss, Matjaž (co-mentor)

O-beta-N-acetilglukozaminil transferaza (OGT) je encim, odgovoren za posttranslacijsko modifikacijo številnih proteinov, ki imajo poglavitno vlogo pri regulaciji različnih celičnih procesov. Povečana ali zmanjšana glikozilacija proteinov je udeležena v patologiji metabolnih in nevrodegenerativnih bolezni, pa tudi v patologiji raka in avtoimunskih bolezni. OGT iz uridindifosfata N-acetilglukozamina prenese sladkorno enoto na stranske verige serinskih in treoninskih ostankov citosolnih in jedrnih proteinov. Raziskovalci si že dalj časa prizadevajo razviti take zaviralce OGT, ki bi bili uporabni za nadaljnje študije vlog OGT v celičnih procesih. Glavne ovire dosedanjih zaviralcev so pomanjkanje specifičnosti, vezava in učinkovanje na druge tarčne sisteme ter slabo prehajanje skozi celične membrane. V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali metabolni prekurzor zaviralca OGT 2-acetamido-1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-deoksi-5-tio-alfa-D-glukopiranozo, ki zaradi lipofilnosti lahko prehaja skozi celične membrane. V celicah nanj najprej delujejo esteraze, ki cepijo estrske vezi, nato pa vstopa v heksozaminsko biosintezno pot, kjer se preko reciklažne poti pretvori v žveplov analog naravnega substrata UDP-5S-GlcNAc. Nadalje smo na podlagi strukturno podprtega načrtovanja sintetizirali nove potencialne zaviralce OGT, ki naj bi se vezali v vezavni žep za uridindifosfat. Sintetizirali smo izhodno spojino z osnovnim ogrodjem kinolon-4-karboksamidnega tipa. Nanjo smo preko tvorbe amidnih vezi pripenjali različne aminske fragmente. Z njimi smo želeli omogočiti tvorbo dodatnih interakcij v vezavnem mestu encima, hkrati pa poskusili izboljšati topnost. Ravno slaba topnost nam je včasih oteževala izolacijo spojin in posledično povzročala slabe izkoristke sinteze. Končnim spojinam smo določili njihovo zaviralno aktivnost. Za najbolj učinkovite (tiste, ki so inhibirale encim v najvišjem odstotku) so se izkazale spojine, ki so imele mesto štiri aminskega fragmenta substituirano s takimi funkcionalnimi skupinami, ki so omogočale dodatne vodikove vezi. Tudi aromatski amin, z možnostjo tvorbe Pi-Pi interakcij, je izkazal večjo zaviralno aktivnost proti OGT. V prihodnosti bo potrebno še veliko raziskav in poskusov sintez novih potencialnih zaviralcev za doseg boljše topnosti in selektivnosti ter navsezadnje boljše učinkovitosti.

• Language: Slovenian
• Keywords: encim OGT, heksozaminska biosintezna pot, zaviralci OGT, kinolon-4-karboksamid, amidna vez
• Work type: Master's thesis/paper
• Typology: 2.09 - Master's Thesis
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Place of publishing: Ljubljana
• Publisher: [M. Sterle]
• Year: 2019
• Number of pages: XII, 68 str.
• PID: 20.500.12556/RUL-106407
• UDC: 615.4:54(043.3)
• COBISS.SI-ID: 4669553
• Publication date in RUL: 21.02.2019

Secondary language

• Language: English
• Title: Synthesis and evaluation of potential N-acetylglucosaminyl transferase inhibitors