Sinteza in vrednotenje novih N-(4-karbamoilfenil)pirolamidnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze II : magistrski študij industrijska farmacija

Turk, Nataša (author), Zidar, Nace (mentor)

Pomembno vlogo pri zdravljenju rakavih obolenj imajo zdravilne učinkovine, ki vplivajo na proces podvojevanja DNA. Mednje med drugim spadajo ATP-kompetitivni zaviralci DNA-topoizomeraze II, ki se vežejo na ATP-vezavno domeno N-terminalnega dela encima. S pomočjo informacij, ki smo jih dobili iz predhodno znanih kompleksov DNA-topoizomeraze II z vezanimi zaviralci smo sintetizirali serijo potencialnih zaviralcev tega encima, katerim je skupen N-(4-karbamoilfenil)pirolamidni del in so potencialni ATP kompetitivni zaviralci encima. Biološko smo ovrednotili štiri spojine (7, 8, 12 in 17), za katere smo, glede na njihovo zgradbo, predvidevali izrazito aktivnost. Spojinama 7 in 17 smo določili rezidualno aktivnost na DNA-topoizomerazi II pri 10 microM in 100 microM koncentraciji zaviralca, spojinama 8 in 12 pa smo določili tudi srednjo zaviralno koncentracijo (IC50) DNA-topoizomeraze II. Spojina 7 je bila z 91 rezidualno aktivnostjo pri 100 microM neaktivna, spojina 17 pa se je z 41% rezidualno aktivnostjo pri 100 microM izkazala kot šibek ATP-kompetitivni zaviralec. Spojini 8 in 12 sta imeli glede na etopozid (IC50 = 165 microM), ki je bil uporabljen kot pozitivna kontrola, precej večjo zaviralno aktivnost z nižjima vrednostma IC50 (2,97 microM in 3,59 microM). Spojinama 8 in 12 je skupna prosta karboksilna skupina, ki se je izkazala kot ključen strukturni del za zagotavljanje dobre zaviralne aktivnosti na encim. Spojina 7, ki namesto proste karboksilne skupine vsebuje metilno estrsko skupino, se je izkazala za neaktivno, prav tako spojina 17 z zaščitno skupino Boc. Spojine 8, 12 in 17 smo testirali tudi na celični liniji raka dojke. Spojini 8 in 12 sta bili neaktivni, za aktivno pa se je, prav tako v nasprotju z rezultati encimskih testiranj, izkazala spojina 17. Vzrok za nasprotujoče si rezultate encimskih in celičnih testiranj bi lahko pripisali prisotnosti karboksilne skupine, ki ji sicer pripisujemo pomembno vlogo pri vezavi na encim. N-(4-karbamoilfenil)pirolamidi so obetaven strukturni razred zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze II. Pri nadaljnjem razvoju in raziskavah zaviralcev s podobno strukturo bi bilo smiselno raziskati vpliv prisotnosti karboksilne kisline na delovanje zaviralcev ter optimizirati sintezno pot za pripravo odščitenega analoga spojine 17.

• Language: Slovenian
• Keywords: DNA-topoizomeraza II, protirakave učinkovine, ATP-kompetitivni zaviralci, N-(4-karbamoilfenil)pirolamidi, zaviralci angiogeneze, zaviralci sinteze DNA, sinteza spojin, sintezni postopki
• Work type: Master's thesis/paper
• Typology: 2.09 - Master's Thesis
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Place of publishing: Ljubljana
• Publisher: [N. Turk]
• Year: 2019
• Number of pages: VIII, 54 str.
• PID: 20.500.12556/RUL-106100
• UDC: 543.057:615:616-006(043.3)
• COBISS.SI-ID: 4661617
• Publication date in RUL: 25.01.2019

Secondary language

• Language: English
• Title: Synthesis and evaluation of novel N-(4-carbamoylphenyl)pyrrolamides as human DNA topoisomerase II inhibitors