Sinteza dušikovih heterocikličnih analogov 1-propargilpiperidinskega zaviralca monoamino oksidaz : Uniform Master's Programme Pharmacy

Jurić, Luka (author), Sova, Matej (mentor)

Monoamin oksidaze (MAO) so flavoencimi, pritrjeni na zunanji del mitohondrijske membrane. Poznamo dve izoformi, MAO-A in MAO-B. Oba sta prisotna v centralnem živčnem sistemu in omogočata oksidativno deaminacijo monoaminov, razlikujeta pa se v substratni specifičnosti, porazdelitvi v tkivih in celicah ter imunoloških lastnostih. Čeprav je lajšanje Parkinsonove bolezni z zaviralci MAO v primerjavi z levodopo skromno, pa je z njimi povezanih manj stranskih učinkov. Prav zato je bilo razvitih že več zaviralcev encimov MAO. Osnova za načrtovanje nam je predstavljal že znan zaviralec MAO-B 4-(4-fluorostiril)-1-(prop-2-in-1-il)piperidin. Njegove analoge smo pripravili tako, da smo 4-fluorofenilni fragment spojine zadetka zamenjali z dušikovimi in žveplovimi heterocikli, na dušikovem atomu pa ohranili propargilno skupino. Uporabili smo večstopenjsko sintezno pot, s katero smo pripravili terc-butil-4-formilpiperidin-1-karboksilat (aldehid) iz piperidin-4-karboksilne kisline. Nato smo pripravili Wittigove reagente (trifenilfosfonijeve soli), ki so v Wittigovi reakciji s pripravljenim aldehidom vodili do cis in trans analogov spojine vodnice z različnimi dušikovimi ali žveplovimi heterocikli. Ugotovili smo, da je sinteza dušikovih heteroaromatskih analogov zaviralcev MAO z Wittigovo reakcijo izredno zahtevna in daje nizke izkoristke. Uspešno smo sintetizirali štiri končne spojine, od tega samo dve z dušikovim heterocikličnim obročem. Vsem sintetiziranim spojinam smo z biološkim testiranjem določili srednjo zaviralno koncentracijo (IC50) oziroma rezidualno aktivnost (RA) na izoliranih rekombinantnih človeških encimih MAO-A in MAO-B. Ugotovili smo, da je najmočnejši sintetiziran zaviralec encimov obeh izoform spojina 27 z vrednostjo IC50 na MAO-A 4,64 microM in MAO-B 1,10 microM. Spojina 27 tako predstavlja dobro izhodišče za nadaljnji razvoj novih zaviralcev MAO-A kot MAO-B, kot potencialnih zdravilnih učinkovin v terapiji nevrodegenerativnih bolezni.

• Language: Slovenian
• Keywords: monoamin oksidaza, monoamainoksidaza tipa A, monoamainoksidaza tipa B, zaviralci, Wiitigova reakcija, propargilamini, sintezni postopki
• Work type: Master's thesis/paper
• Typology: 2.09 - Master's Thesis
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Place of publishing: Ljubljana
• Publisher: [L. Jurić]
• Year: 2019
• Number of pages: VIII, 52 f.
• PID: 20.500.12556/RUL-106092
• UDC: 543.057:616.894(043.3)
• COBISS.SI-ID: 4659313
• Publication date in RUL: 25.01.2019

Secondary language

• Language: English
• Title: Synthesis of nitrogen heterocycli analogs of 1-propargylpiperidine inhibitor of monoamine oxidases