Epidemiološke in klinične značilnosti multiple skleroze v otroški dobi

Bizjak, Neli (author), Šega, Saša (mentor)

IZVLEČEK Izhodišča Multipla skleroza (MS) je kronična vnetna bolezen osrednjega živčevja neznanega vzroka. Za MS so značilni nevrološki znaki in simptomi, ki so posledica v času in prostoru razpršenih žarišč demielinizacije. MS ponavadi prizadane mlade odrasle med 20. in 40. letom starosti. Začetek bolezni v otroški dobi je relativno redek, saj pred 18. letom starosti zboli le približno 2-10% bolnikov. Kljub temu je MS v zadnjih letih vedno bolj prepoznana bolezen tudi v pediatrični populaciji. Bolezen se pri otrocih najpogosteje pojavlja v najstniških letih, čeprav so v pediatričnih študijah poročali o pojavu simptomov pri bolnikih, mlajših od 10 let. Čeprav MS v pediatrični populaciji ne predstavlja drugačne bolezni od MS pri odraslih bolnikih, se v številnih lastnostih, ki so pomembne za zdravljenje in prognozo, vseeno razlikuje od MS pri odraslih bolnikih. Poleg tega pediatrični bolniki z MS zaradi začetka bolezni v zgodnji življenjski dobi dosežejo primerljivo stopnjo prizadetosti 10 let prej kot bolniki, ki so zboleli z MS v odrasli dobi. Zato sta zgodnja postavitev diagnoze in prepoznava določenih kliničnih značilnosti, ki se pojavljajo pri pediatrični MS, ključni za uspešno zdravljenje in dobro prognozo bolnikov. Do sedaj so bile objavljene le redke študije iz področja pediatrične MS (pMS), pa še te so bile v večini primerov iz geografskih področij z visoko prevalenco MS. Ena izmed glavnih težav pri oceni razširjenosti pMS je bila odsotnost jasne definicije pMS, kar je privedlo do nedoslednih in različnih rezultatov v prejšnjih študijah. Leta 2013 je International Pediatric MS Study Group definirala pediatrično MS kot MS, ki se začne pred 18. letom starosti, poleg tega pa morajo biti za postavitev diagnoze izpolnjeni McDonaldovi kriteriji. Drug dejavnik, ki je ključnega pomena pri ocenjevanju deleža pediatričnih bolnikov z MS, je dostop do natančnih kliničnih podatkov v veliki kohorti bolnikov z MS. Predpostavlja se, da je še vedno veliko pediatričnih bolnikov z MS, ki se jih ne prepozna pravočasno ali pa imajo napačno diagnozo, npr. akutni diseminirani encefalomielitis (ADEM), in je diagnoza MS pogosto postavljena šele v odrasli dobi. To je posledica slabega poznavanja zaradi relativno redke pojavnosti te bolezni v otroški dobi in raznolikosti začetnih simptomov. Pri mlajših bolnikih niso vedno prisotni vsi značilni simptomi in znaki kot pri odraslih bolnikih z MS, poleg tega pa je v otroški dobi bistveno obsežnejša diferencialna diagnoza. V Sloveniji do sedaj še ni bilo izvedene raziskave, ki bi opredelila epidemiološke in klinične značilnosti MS v otroški dobi. Namen raziskave je bil oceniti incidenco pMS v Sloveniji ter določiti klinične, laboratorijske in radiološke značilnosti ob prvem zagonu te bolezni v otroški dobi. Hipoteze Predvidevamo, da je incidenca pMS v Sloveniji v območju 0,15-0,6/100 000 otrok na leto. Pri otrocih z dedno predispozicijo za MS je začetek bolezni zgodnejši in potek bolezni težji. Otroci z MS imajo pogosteje pridruženo še drugo avtoimuno obolenje v primerjavi z zdravo populacijo otrok. Mlajši bolniki z MS zbolijo pogosteje s polisimptomatsko klinično sliko. Otroci s tipično klinično sliko akutnega diseminiranega encefalomielitisa zelo redko razvijejo MS. Metode Gre za retrospektivno raziskavo otrok in mladostnikov z MS, ki so bili od 1.1.1992 do 30.6.2017 obravnavani na KO za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo (KOOMRN) Pediatrične klinike v Ljubljani. KOOMRN je edini oddelek v Sloveniji, kjer obravnavamo bolnike z MS, mlajše od 18 let, tako da je v raziskavo vključena celotna populacija otrok z MS v Sloveniji v tem 25,5 letnem obdobju. V raziskavo smo vključili bolnike, ki so izpolnjevali McDonaldove kriterije za postavitev diagnoze pMS in priporočila s strani International Pediatric MS Study Group (IPMSSG). Za vsakega bolnika posebej smo iz razpoložljive medicinske dokumentacije zbrali osnovne demografske podatke, starost ob prvem zagonu demielinizacijske bolezni osrednjega živčevja, starost ob postavitvi diagnoze MS, podatke o morebitnem družinskem članu ali sorodniku z MS, podatke o simptomih in znakih ob prvem zagonu demielinizacije (ki smo jih razdelili v šest skupin: 1. Senzorični simptomi, 2. Motorični simptomi, 3. Cerebelarni simptomi, 4. Simptomi možganskega debla, 5. Optični nevritis, 6. Encefalopatski simptomi (ADEM)), pridruženih drugih avtoimunih obolenjih, prisotnosti oligoklonalnih trakov in pleocitoze v likvorju, magnetno resonančne (MR) značilnosti, podatke o poteku bolezni (recidivno-remitentna ali progresivna) in o vrsti zdravljenja ob začetku bolezni. Bolnike smo razdelili v dve starostni skupini in sicer v skupino z začetkom MS v otroštvu (starost 12 let ali manj) ter v skupino z začetkom MS v adolescenci (starejši od 12 let). Za kontinuirane spremenljivke smo uporabili Studentov t-test. V primerih, ko podatki niso bili normalno porazdeljeni, smo za primerjavo dveh skupin uporabili Mann-Whitney U test. Kot statistično pomembno smo vrednotili vrednost p<0,05. Za izračun incidence pMS v Sloveniji smo uporabili demografske podatke Statističnega urada Republike Slovenije. Rezultati Izračunali smo, da je incidenca pMS v Sloveniji 0.66/100,000 otrok na leto. V raziskavo smo vključili 61 bolnikov (77% deklic). Mediana starost ob prvem zagonu demielinizacije je bila 15,4 let in mediana starost ob postavitvi diagnoze MS 16.3 let. 4 bolniki so doživeli prvo epizodo pred 12. letom starosti. Večina bolnikov je imela relapsno-remitentno obliko, le dva bolnika sta imela primarno progresivno obliko MS. 4 bolniki so imeli pridružena druga avtoimuna obolenja. 18% bolnikov je imelo vsaj enega sorodnika v prvem kolenu z MS. 59% bolnikov je imelo ob prvem zagonu polisimptomatsko klinično sliko z motoričnimi simptomi (48%), senzoričnimi simptomi (44%), cerebelarnimi simptomi (33%) in simptomi možganskega debla (26%) kot najpogostejšimi začetnimi simptomi in znaki. Vsi bolniki v skupini z začetkom MS v otroštvu so imeli polisimptomatsko klinično sliko. Le 2 bolnika sta najprej zbolela s tipično klinično sliko akutnega diseminiranega encefalomielitisa (ADEM). 88% bolnikov je imelo prisotne oligoklonalne trakove v likvorju, 58% jih je imelo pleocitozo in 61% povišan IgG index. Vsi bolniki so imeli značilne demielinizacijske spremembe v supratentorialnem predelu osrednjega živčevja. Pri 70% bolnikov je bil prvi zagon zdravljen s kortikosteroidi. 46 (75%) bolnikov je začelo z imunomodulatornim zdravljenjem enkrat tekom bolezni. Pri primerjavi MR značilnosti in rezultatov analize likvorja med skupino z začetkom MS v otroštvu ter skupino z začetkom MS v adolescenci nismo ugotovili statistično pomembnih razlik. Zaključek Naša raziskava nudi nove podatke o MS v pediatrični populaciji v Sloveniji in je prva raziskava, ki je opredelila epidemiološke in klinične značilnosti MS v otroški dobi v naši državi. Izračunana incidenca pMS v Sloveniji je v pričakovanem območju in je zelo podobna predhodno objavljenim incidencam v drugih državah. Z našo raziskavo smo potrdili hipoteze, da imajo otroci z MS pogosteje pridruženo še drugo avtoimuno obolenje v primerjavi z zdravo populacijo otrok, da mlajši bolniki z MS zbolijo pogosteje s polisimptomatsko klinično sliko in da otroci s tipično klinično sliko akutnega diseminiranega encefalomielitisa zelo redko razvijejo MS. Nismo pa uspeli potrditi hipoteze, da je pri otrocih z dedno predispozicijo za MS začetek bolezni zgodnejši in potek bolezni težji. Ti rezultati lahko pomagajo povečati ozaveščenost o simptomih in znakih MS v otroški dobi ter posledično pripomorejo k zgodnejši diagnozi pMS in zgodnjejšemu začetku zdravljenja z imunomodulatornimi zdravili. .

• Language: Slovenian
• Keywords: Multipla skleroza, pediatrična populacija
• Work type: Doctoral dissertation
• Organization: MF - Faculty of Medicine
• Year: 2018
• PID: 20.500.12556/RUL-105869
• COBISS.SI-ID: 298283008
• Publication date in RUL: 21.12.2018

Secondary language

• Language: English
• Title: Epidemiological and clinical characteristics of multiple sclerosis in pediatric population

Abstract

ABSTRACT Background Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS) characterized by demyelinating lesions of the CNS, which cause focal neurological symptoms and signs disseminated in time and space. MS usually affects young adults between 20 and 40 years of age. However, 2%-10% of all MS patients have their first clinical event in childhood, therefore pediatric health care providers must be aware of the clinical features and management of this disease. Despite increased awareness and research in the field of pediatric MS (pMS) in the past 10 years, the diagnosis of pMS remains a challenge due to overlapping signs and symptoms with other diseases. Pediatric MS patients reach a comparable degree of disability 10 years earlier than patients with adult-onset of the disease. Therefore, early diagnosis and recognition of particular clinical characteristics associated with pMS is of importance for long-term management and patient well-being. There are only few published studies in the field of pMS. There are no data about epidemiological and clinical characteristics of pMS in Slovenia. The aim of this study was to evaluate the incidence of pMS in Slovenia and to describe clinical, cerebrospinal (CSF) and magnetic resonance imaging (MRI) findings at the onset of MS in pediatric patients in Slovenia. Hypothesis We assume that incidence of pMS in Slovenia is in a range 0,15-0,6/100 000 children per year. We expect earlier onset of MS and more severe course of the disease in children with positive family history of demyelinating disease. We assume that children with MS have commonly an associated second autoimmune disease. We expect rare progression of acute disseminated encephalomyelitis to clinically definite MS and that younger patients with MS have more often polysymptomatic onset of the disease. Methods In this retrospective nation-wide study, we collected data from all patients with an established diagnosis of MS, whose first symptoms related to a demyelinating lesion appeared before 18 years of age and who were treated at the Department of Child, Adolescent and Developmental Neurology at the University Children’s Hospital Ljubljana between January 1, 1992 and June 30, 2017. Department of Child, Adolescent and Developmental Neurology is the only department for treating patients with MS under 18 years in Slovenia, so this study includes the entire pMS population in Slovenia from the last 25.5 years. All cases fulfilled McDonald’s diagnostic criteria, and the recommendations of the expert consensus for diagnosing pMS. Case records were reviewed for gender, age at first symptoms of pMS, time to diagnosis, symptoms at onset, disease course at presentation (relapsing-remitting or progressive), family history of MS, associated secondary disease, cerebrospinal fluid (CSF) findings, magnetic resonance imaging (MRI) findings at the first demyelinating event and data about prescribed treatments. We have subdivided the patients into two age groups, the childhood-onset group (12 years or younger) and the adolescent-onset group (older than 12 years). Student’s t-test was used for continuous data. Where data were not normally distributed, the Mann-Whitney U test was used for 2-group comparisons to get exact 2-tailed p values. A p value of <0.05 was considered as statistically significant. To estimate the incidence of pMS in Slovenia, demographical data of the Statistical Office of the Republic of Slovenia were used. Results The estimated incidence of pMS in Slovenia is 0.66/100,000 children per year. Sixty-one patients were included in our study. There were 47 (77%) girls and 14 (23%) boys, median 15,4 years at disease onset. In 4 patients, onset of pMS was before the age of 12 years (childhood-onset pMS). Relapsing-remitting multiple sclerosis was most prevalent, with only 2 patients presenting with a primary progressive pMS. A concomitant autoimmune disease was found in 4 children (6% of patients). Out of 61 children, 11 (18%) had at least one first-degree family member with MS. The first presentation was polysymptomatic in 59% of patients, with motoric symptoms (48%), sensory disturbances (44%), cerebellar symptoms (33%), and brainstem symptoms (26%) as common initial manifestations. All patients in the childhood-onset group presented with polysymptomatic manifestation. Only 2 patients were initially diagnosed with acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). In the cerebrospinal fluid, 88% of patients had positive oligoclonal bands, 58% mononuclear pleocytosis and 61% had an elevated IgG index. Brain magnetic resonance imaging (MRI) showed a predominant supratentorial involvement (100% of patients). Seventy percent of patients were treated with high dose corticosteroids at first relapse. Forty-six patients (75%) had received immunomodulatory therapy at some point during their disease. Concerning differences between the childhood-onset and adolescent-onset groups, the MRI and and CSF findings were similar in both groups. Conclusions Our study provides new data on pMS characteristics in Slovenia and, to our knowledge, this is the first study characterizing pMS in our country. The estimated incidence of pMS in Slovenia is in expected range and is very close to those previously reported in other countries. The clinical pattern of pMS in our cohort of patients was characterized by polysymptomatic presentation and predominantly sensory symptoms at onset, and with relapsing-remitting course of the disease. We could not confirm that genetic factor influences the age at the onset of the disease or the course of the disease. These results may help increase awareness of pMS symptoms and age dependent risk for MS, subsequently leading to an early and correct diagnosis of pMS and early start of adequate treatment.

• Keywords: Multiple sclerosis, pediatric population