Prognostični pomen nekaterih diagnostičnih metod za dolgoročni razvojno-nevrološki izid zdravljenja s hipotermijo pri novorojenčkih s hipoksično-ishemično encefalopatijo

Troha Gergeli, Anja (author), Osredkar, Damjan (mentor)

IZVLEČEK Izhodišča Prognostični pomen različnih preiskav, ki jih uporabljamo pri novorojenčkih z obporodno hipoksično-ishemično encefalopatijo (HIE) za razvojno-nevrološki izid, se je z uporabo terapevtske hipotermije (TH), kot standardnega zdravljenja otrok z zmerno ali hudo HIE, spremenil. V literaturi je na splošno malo podatkov o dolgoročnem nevrološkem izidu otrok po obporodni HIE, znanje o prognostični vrednosti novejših nevroradioloških ali nevrofizioloških metod iz neonatalnega obdobja je pomanjkljivo, podatki pa se pogosto nanašajo na obdobje pred uvedbo TH. Tako ostaja potreba po zgodnjih bioloških označevalcih, ki bi nam pri kliničnem delu pomagali k zanesljivejšemu napovedovanju dolgoročnega nevrološkega izida. Z našo raziskavo smo želeli ovrednotiti napovedno vrednost različnih diagnostičnih metod, ki jih uporabljamo v prvih tednih življenja pri ohlajanih novorojenčkih z zmerno ali hudo HIE, za kratkoročni razvojno-nevrološki in dolgoročni nevrološki izid. Preiskovanci in metode V longitudinalno raziskavo smo zaporedno vključili 60 novorojenčkov, rojenih v gestacijski starosti ? 36 tednov, ki so bili zdravljeni s TH po protokolu TOBY na Enoti za intenzivno terapijo Kliničnega oddelka za otroško kirurgijo in intenzivno terapijo Kliničnega centra Ljubljana zaradi zmerne ali hude obporodne HIE med julijem 2006 in decembrom 2014. V končno analizo rezultatov smo vključili le 50 preiskovancev, saj 10 otrok zaradi sočasne sepse, smrti med ohlajanjem, zapoznele hipotermije, nedonošenosti, pridružene genetske bolezni ali odklonitve sodelovanja v študiji ni izpolnjevalo vključitvenih kriterijev. Preiskovanci so v prvih tednih življenja opravili slikanje glave z magnetno resonanco (MRI), posnet je bil standardni elektroencefalogram (EEG), pregledani so bili z nevrološkim pregledom po Amiel - Tisonovi (NPAT) in posneti so bili akustični potenciali možganskega debla (APMD). Izračunali smo občutljivost, specifičnost in točnost napovedi omenjenih metod za neugoden kratkoročni razvojno-nevrološki izid in dolgoročni nevrološki izid. Neugoden kratkoročni razvojno-nevrološki izid smo opredelili kot < 85 točk na Lestvici zgodnjega razvoja Nancy Bayley – 3. izdaja (BSITD-III) v vsaj eni od ocenjevanih poddomen (gibalna/govorna/spoznavna poddomena) v starosti 18 mesecev. Dolgoročni nevrološki izid je temeljil na nevrološkem pregledu NPAT, v primeru cerebralne paralize (CP) pa še na petstopenjski oceni grobe gibalne funkcije (GMFCS), v starosti 5–6 let. Izid smo opredelili kot neugoden, če je otrok imel cerebralno paralizo po GMFCS II.–V. stopnje, epilepsijo, zmerno/hudo okvaro vida, zmerno/hudo okvaro sluha ali pa je v času spremljanja umrl. Rezultati V kohorto 50 otrok je bilo vključenih 26 fantov in 24 deklic. Povprečna porodna teža preiskovancev je bila 3179 g ± 526, povprečna gestacijska starost 38,9 tednov ±1,5, povprečna pH-vrednost popkovnične krvi ob rojstvu 6,9 ± 0,2, mediana ocena po Apgarjevi v 10. minuti pa 5. Glede na kriterije, povzete po Sarnatovi in Sarnatu, je 21 (42 %) preiskovancev utrpelo zmerno HIE, 29 (58 %) pa hudo HIE. Neugoden kratkoročni razvojno-nevrološki izid je imelo 17 od 45 (37,8 %) otrok, 19 od 50 (38 %) pa neugoden dolgoročni nevrološki izid. V kohorti otrok z neugodnim dolgoročnim nevrološkim izidom je pet otrok v predšolskem obdobju umrlo, 11 otrok je imelo cerebralno paralizo, po GMFCS II.–V. stopnje, dva otroka epilepsijo, en otrok pa zmerno bilateralno senzorinevralno okvaro sluha. Izvidi vseh preiskovanih metod iz neonatalnega obdobja so bili statistično značilno povezani s kratkoročnim razvojno-nevrološkim izidom, ki smo ga opredelili na podlagi BSITD-III v starosti 19,98 ± 6,22 mesecev, in z dolgoročnim nevrološkim izidom, ki smo ga opredelili na podlagi lestvic ATNA in GMFCS v povprečni starosti 5,4 ± 0,52 let. Občutljivost izvida MRI kot napovednika neugodnega dolgoročnega nevrološkega izvida je bila 94,1% (95% IZ: 71,3–99,9%) in je presegla občutljivost kratkoročnega razvojno-nevrološkega izida, ki je znašala 83,3 % (95% IZ: 51,6–97,9%). Specifičnost izvida MRI pa je bila tako za neugoden kratkoročni kot tudi za dolgoročni nevrološki izid 100%. Izračunana občutljivost izvida EEG kot napovednika neugodnega kratkoročnega razvojno-nevrološkega izida je bila dobra – 76,5% (95% IZ: 50,1–93,2%), specifičnost pa 100% (95% IZ: 87,2–100%). Občutljivost EEG za neugoden dolgoročni nevrološki izid je bila zelo dobra – 94,1% (95% IZ: 71,3–99,9%), specifičnost pa popolna – 100% (95% IZ: 89,1–100%). Občutljivost NPAT v neonatalnem obdobju za napoved neugodnega kratkoročnega razvojno-nevrološkega izida je znašala 82,3 % (95% IZ: 56,6¬–96,2%), specifičnost pa 92,9 % (95% IZ: 76,5–99,1%). Občutljivost NPAT je bila ponovno boljša pri napovedovanju neugodnega dolgoročnega nevrološkega izvida – 94,1% (95% IZ: 71,3–99,8%), specifičnost pa 90,9% (95% IZ: 75,7–98,1%). APMD se je s 66,7% občutljivostjo (95% IZ: 34,9–90,1%) in 77,8% specifičnostjo (95% IZ: 52,4–93,6%) izkazal kot najslabši napovednik neugodnega kratkoročnega razvojno-nevrološkega izida ter s 76,9% občutljivostjo (95% IZ: 46,2–95%) in 76,2% specifičnostjo (95% IZ: 52,8–91,8%) kot najslabši napovednik neugodnega dolgoročnega nevrološkega izida. Zaradi relativno majhnega števila preiskovancev se intervali zaupanja za občutljivost in specifičnost pri vseh testiranih preiskavah prekrivajo. Zaključek Standardno T1/T2 obteženo MR-slikanje v kombinaciji z difuzijsko obteženim slikanjem (DWI) se izkazalo kot izjemno natančna preiskava za prepoznavo novorojenčkov, ki so ogroženi za neugoden kratkoročni razvojno-nevrološki izid in dolgoročni nevrološki izid, če jo izvedemo v prvem tednu po rojstvu pri otrocih, ki so bil zdravljeni s sistemsko hipotermijo zaradi obporodne HIE. Precej zanesljiva napovednika neugodnega nevrološkega izida sta tudi standardni EEG in standardiziran nevrološki pregled NPAT, če sta preiskavi izvedeni v drugem ali tretjem tednu po rojstvu. Točnost napovedi dolgoročnega nevrološkega izida je presegla točnost napovedi kratkoročnega razvojno-nevrološkega izida pri vseh testiranih metodah. Upamo, da si v prihodnje lahko obetamo študije, ki bodo s pomočjo večjega števila preiskovancev omogočale kompleksnejše statistične metode in posledično razvoj prognostičnega modela za dolgoročni nevrološki izid na podlagi več različnih diagnostičnih metod.

• Language: Slovenian
• Keywords: Obporodna hipoksično-ishemična encefalopatija, terapevtska hipotermija, prognostična vrednost MRI, EEG, nevrološkega pregleda po Amiel-Tisonovi, APMD, kratkoročni razvojno-nevrološki izid, dolgoročni nevrološki izid.
• Work type: Doctoral dissertation
• Organization: MF - Faculty of Medicine
• Year: 2024
• PID: 20.500.12556/RUL-154793
• Publication date in RUL: 02.03.2024

Secondary language

• Language: English
• Title: Prognostic value of some diagnostic methods for long-term outcome of therapeutic hypothermia in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy

Abstract

ABSTRACT Background Outcome prediction in hypothermia treated (HT) infants with hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) has changed and clinical need for reliable early markers that predict outcome remains. The aim of this study was to assess the predictive value of various clinical methods, used in the first weeks of life, for short-term nevrodevelopmental outcome and long-term neurological outcome of newborns treated with hypothermia after hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE). Study design This longitudinal, cohort study included 60 term neonates, born at >=36 completed weeks of gestation, who were treated with hypothermia, according to the TOBY protocol, between July 2006 and December 2014, at the Department of Paediatric Surgery and Intensive Care, Ljubljana. In the final analysis only 50 children were included. Ten children failed to meet all the criteria of the study due to concomitant sepsis, late hypotermia, concomitant spinal muscular atrophy, death during hypotermia, refusal to participate in the study, prematurity. Amiel-Tison neurological examination at term (ATNA), multichannel electroencephalography (EEG), magnetic resonance imaging (MRI) and brainstem auditory evocked potentials (BAEP) were performed in the first weeks of life. Sensitivity, specificity and predictive accuracy of these methods for adverse short-term and long-term outcome were estimated with corresponding 95% confidence intervals. Unfavourable short-term neurodevelopmental outcome was defined as Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition (BSITD-III) scores <85 in at least one of the three (motor/language/cognitive) subscales, and unfavourable long-term neurological ourcome as cerebral palsy (CP) gr. II–V, epilepsy, moderate or severe vision impairment, moderate or severe hearing impairment or death. Short-term neurodevelopmental outcome with BSITD-III was assessed ideally at 18 months of age and long-term neurological outcome was based on ATNA neurological assessment and Gross Motor Function Classification System (GMFCS) in children with cerebral palsy at the age of 5–6 years. Results Our final cohort (n = 50), consisted of 26 males and 24 females. The avarage birth weight was 3179 g ± 526, avarage gestational age 38.9 weeks ± 1.5, avarage umbilical cord pH at birth 6.9 ± 0.2, median Apgar score at 10 minutes was five. 21 (42 %) participants had moderate HIE and 29 (58 %) severe HIE according to Sarnat and Sarnat staging. 17/45 (37.8 %) children had unfavourable short-term neurodevelopmental outcome and 19/50 (38 %) had unfavourable long-term neurological outcome. Among children with unfavourable outcome, five died in a preschool period, 11 were diagnosed with CP grade II–V, two children had epilepsy and one child had moderate bilateral sensorineural hearing loss. Each of the tested neonatal method was statistically significantly associated with a short-term outcome, defined by BSITD-III at the age of 19.98 ± 6.22 months, and a long-term outcome at the average age of 5.4 ± 0.52 years, which was determined by ATNA and GMFCS functioning scale. The sensitivity of MRI scans for poor neurodevelopmental outcome was better in long-term predictions - 94.1% (95% CI: 71.3–99.9%), compared to short-term, as it was 83.3% (95% CI: 51.6–97.9%), and specificity of the MRI method was 100% in both short and long-term predictions. The estimated sensitivity of the EEG result, as a predictor of an adverse short-term neurodevelopmental outcome, was 76.5% (95% CI: 50.1–93.2%) and the specificity was 100% (95% CI: 87.2–100%) and for an adverse long-term outcome sensitivity was improved to 94.1% (95% CI: 71.3–99.9%) and the specificity was perfect – 100% (95% CI: 89.1–100%). The sensitivity of the ATNA in the neonatal period for predicting adverse short-term neurodevelopmental outcome was significant – 82.3% (95% CI: 56.6–96.2%) and the specificity was excellent – 92.9% (95% CI: 76.5–99.1%) and was even better for a long-term outcome, as sensitivity was 94.1% (95% CI: 71.3–99.8%), and specificity was 90.9% (95% CI: 75.7–98.1%). BAEP turned out to be the least promising method in predicting adverse outcome, with a sensitivity of 66.7 % (95% CI: 34.9–90.1%) and specificity of 77.8 % (95% CI: 52.4–93.6%) for short-term outcome and 76.9% sensitivity (95% CI: 46.2–95%) and 76.2% specificity (95% CI: 52.8–91.8%) for long-term outcome. Due to a relatively small sample size, the confidence intervals for sensitivity and specificity of all the methods appeared quite wide and overlap. Conclusion Standard T1/T2 weighted MRI combined with diffusion-weighted imaging (DWI) is a powerful prediction tool for short-term neurodevelopmental outcome and long-term neurological outcome, when performed in the first week after HIE in HT treated children. Likewise standard EEG and standardised ATNA neurological examination in the second or third week of life. Prognostic accuracy of long-term neurological outcome even exeeds the prognostic accuracy of short-term neurodevelopmental outcome. Further research with emphasis on combining different clinical modalities in HT treated children after HIE in order to improve their prediction strength of adverse outcome would be expedient.

• Keywords: Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy, therapeutic hypothermia, prognostic value of MRI, EEG, Amiel-Tison neurological examination, APMD, short-term neurodevelopmental outcome, long-term neurological outcome.