Vrednotenje trdne disperzije na osnovi hidroksipropilmetilceluloznega acetat sukcinata med raztapljanjem z uporabo naprednih tehnik elektronske mikroskopije

Gorišek, Andraž (avtor), Janković, Biljana (mentor), Hreščak, Jitka (komentor)

85 % zdravil zaužijemo peroralno; takšen način jemanja zagotavlja največjo sprejemljivost pri pacientih. 75 % vseh zdravilnih učinkovin (ZU) v razvoju je težko topnih oziroma praktično netopnih, kar predstavlja enega glavnih razlogov za slabo biološko uporabnost. Da povečamo absorpcijo v prebavnem traktu, uporabljamo številne metode, ki izboljšajo kinetično topnost slabo topnih ZU, kot so tvorba soli, uporaba površinsko aktivnih snovi, ciklodekstrinov in priprava amorfnih trdnih disperzij (ATD). Med temi metodami je priprava ATD s tehnologijo iztiskanja talin (ang. Hot melt extrusion – HME) ena najbolj uporabljenih. ATD so zmesi dveh ali več komponent v trdnem stanju in vsebujejo amorfno ZU raztopljeno v polimernem mrežnem ogrodju. Interakcije med polimerom in ZU zavirajo nastanek kristalnih jeder in ločitev faz ter ohranjajo ZU v stanju, ki omogoča boljšo kinetično topnost in hitrejše raztapljanje ATD. Procesi, ki se dogajajo ob raztapljanju ATD (tvorba stanja prenasičenja in koloidnih zvrsti z ZU ter precipitacija), so zelo kompleksni in hkrati dokaj slabo raziskani. Da bi bolje razumeli te procese, smo uporabili napredne tehnike elektronske mikroskopije. Naši preiskovani vzorci so bili trdne disperzije ZU in polimera hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS), pripravljene s HME. V sklopu magistrske naloge smo z mediji različnih pH-vrednosti raziskali vpliv deleža ZU in polimera ter prisotnosti oz. odsotnosti silicijevega dioksida v ATD na proces njenega raztapljanja, stanja prenasičenja in koloidnih zvrsti. Ovrednotili smo različne načine priprave vzorcev ATD (čistih ter izoliranih iz tabletnih jeder in obloženih tablet) za vrednotenje z razvito metodo analize v vrstičnem elektronskem mikroskopu. Z razvito metodo vrednotenja ATD med procesom raztapljanja z biorelevantnim medijem smo potrdili možnost izvedbe sklopljene metode SEM-EDS za analizo vzorcev ATD, ter potrdili uspešnost izolacije ATD iz končnih izdelkov. Razvita metoda nam omogoča natančnejšo kvali- in kvantitativo analizo originatorske farmacevtske oblike, saj smo z njo pri definiranih pogojih določili uporabljen razred HPMCAS, prav tako pa nam je omogočila boljše razumevanje vpliva sestave ATD, prisotnosti in odsotnosti površinsko aktivnih snovi in pomožnih snovi na mehanizem sproščanja ZU in vivo.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: Vrstična elektronska mikroskopija, amorfne trdne disperzije, nanodelci, raztapljanje, tehnologija iztiskanja talin
• Vrsta gradiva: Magistrsko delo/naloga
• Organizacija: FFA - Fakulteta za farmacijo
• Leto izida: 2023
• PID: 20.500.12556/RUL-145103
• Datum objave v RUL: 06.04.2023

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Characterization of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate solid dispersion upon dissolution using advanced electron microscopy techniques

Izvleček

85 % of drugs are taken orally, and such route of administration ensures the highest acceptance by the patients. 75 % of active pharmaceutical ingredients (API) that are under development are regarded as poorly or practically insoluble, which is one of the main reasons for low bioavailability. To increase absorption through gastrointestinal tract, many solubility enhancing approaches are used, such as formulating salts, using surfactant, cyclodextrins as well as preparation of amorphous solid dispersions (ASDs). Among all the approaches, the most used method for increasing solubility is hot melt extrusion (HME) method for preparation of ASDs. ASDs can be described as a mixture of two or more components in a solid state, i.e. amorphous active pharmaceutical ingredient (API) dissolved in a polymer matrix. Interactions between API and polymer inhibit crystal growth and phase separation, keeping API in a state leading to increased kinetic solubility and dissolution speed. Processes, (e.g. formation of supersaturated state, colloid particles that contain API and precipitation), during dissolution of ASDs are extremely complex and not well understood. To deepen our understanding of these processes, we relied on advanced scanning electron microscopy (SEM) techniques. Our investigated samples were ASDs of API and polymer hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS) prepared with HME. In the scope of this master thesis, we investigated the effect of using different polymer and API ratios and presence or absence of silicon dioxide in ASDs on dissolution, supersaturated state and colloid particles using dissolution media at different pH-values. We assessed different manners of preparation of ASD samples (pure versus extracted from tablet cores and coated tablets) for characterization using developed method of analysis on a SEM. Developed method of characterization of ASDs during the process of dissolution was used to confirm the usability of coupled SEM-EDS method of analysis of ASD samples, and to confirm the success of ASD isolation from final products. The developed method enables us to perform a more accurate qualitative and quantitavive analysis of the originator’s pharmaceutical form, as it was used to determine its grade of HPMCAS under defined conditions. It also allowed us to better understand the influence of ASD composition, presence and absence of surfactants and excipients on the release mechanism of API in vivo.

• Ključne besede: Scanning electron microscopy, amorphous solid dispersions, nanoparticles, dissolution, hot melt extrusion