Mini-tablets and mini-matrices as multiple-unit systems intended for modified drug delivery : doctoral dissertation

Aleksovski, Aleksandar (author), Dreu, Rok (mentor)

Mini-tablets could be defined as tablets with diameter up to 3mm. They are produced in a robust and stable compression process on standard tablet presses equipped with multi-tip tooling and matrices with multiple die opening. During the compression process strict control over applied pressure, material flow properties and tooling alignment is required in terms of avoiding tooling damage and obtaining suitable product. Mini-tablets represent contemporary platform for development of modified release multiple-unit drug delivery systems (MDDS), providing similar advantages over single unit systems as pellets. Mini-tablets can be further used for combining different release kinetics or different (in)compatible active compounds in one system. These features may improve the therapeutic outcome of the medication, reduce dosing frequency and polypharmacotherapy, which is especially important for geriatric and hospitalized patients. Due to their small size mini-tablets proved to be an easy way of drug administration, due to the facilitated swallowing, when administrated as single unit or as multiple units mixed with soft food. Additionally, by merging two or more mini-tables on demand flexible doses could be obtained regarding patient’s age, weight or condition. Mini-tablets have been successfully employed as MDDS providing different drug release outcomes such as extended release, pulsatile release, targeted release etc. Within the thesis scope a MDDS, based on mini-tablets varying in the matrix and coating composition, was developed with purpose of obtaining specific sigmoidal and zero-order release kinetics of a model drug paliperidone, which was imposed by the marketed product designed as osmotic pump. MDDS was based on combination of one mini-tablet aimed to start drug release in the duodenum and provide slower delivery and three mini-tablets aimed to start delivering paliperidon in the ileo-colonic region, but with faster release rate. This action was achieved through application of a polymeric mixture of polyvinyl acetate and polyvinyl pyrolidone (Kollidon® SR) as matrix former, lactose as soluble diluent and magnesium hydroxide as pH modifier in different amounts, which induced extended drug release with different rates through 24 hours. Additionally, by coating the units with different pH soluble acrylic polymers a desired, delayed drug release with regard to specific GIT pH and transit times was obtained. Combined effect led to obatining in-vitro similar release pattern (sigmoidal) when compared to the reference drug. Obtained mini-tablets fulfilled the pharmacopoeia requirements for the mass and content uniformity, friability and also tended to be robust, when exposed to dissolution testing at variable gastric conditions and were also stable. Computer based program for release profile screening was designed during the studies and was successfully employed in extracting alternative mini-tablet combinations, giving also similar drug delivery outcome as the original drug. Hot-melt extrusion (HME) and prilling are gaining importance in the last period as simple and continuous methods for production of MDDS. In HME powder mixtures are introduced in heated barrel with rotating screw/s where they are mixed, kneaded, (partialy)melted and conveyed to an end plate die which determines the size and shape of the final product. During the process a control over material feed rate, barrel temperature profile, screw speed, residence time of the material and torque is essential. Main advantages of HME are seen in its continuous nature, single-pot characteristics, solvent free processing, minimal requirements for suitable flow properties and compressibility of the materials, ease of production differently shaped products, suitability for PAT implementation etc. Main disadvantage of HME is heat generation, which makes it unsuitable for thermolabile compounds. By careful selection of active compounds and excipients HME has been successfully applied in improving drug solubility, modified release, taste masking etc. Prilling is also continuous and solvent free technology where molten masses are dripped through a nozzle in a cooling tower where previously formed drops are solidified into spherical solid particles with uniform size and shape. Main disadvantages of prilling are limited heat transfer to cooling fluid during solidification and the need of high towers, which enable complete solidification of the droplets. Prilling is relatively unknown technique in the pharmaceutical field and till now it has been employed only in a few studies dealing with the design of immediate and extended release MDDS. Pharmaceutically approved lipids are suitable excipients for processing by HME or prilling due to their low melting temperatures and low viscosities of molten masses. Additionally, they are considered as biocompatible, compatible with many other compounds and cost-effective. Due to the hydrophobicity of some of them, lipids could be used as matrix former in extended release systems. Main drawback of lipids is seen in their possible physical instability during processing and/or storage, which may compromise the final outcome of the product. Within this thesis extended release mini-matrices based on metoprolol tartrate (MPT) as highly soluble model drug and either glyceryl palmitostearate (GPS) or glyceryl behenate (GB) as lipid matrix former were designed and evaluated. Mini-matrices were produced by three different techniques: hot-melt extrusion, prilling and compression (of untreated powders and melt granulated materials) of mini-tablets. Hot-melt extrusion and compression of granules appeared as reproducible and robust methods for producing extended release mini-matrices. Glycerid-MPT powder mixtures tend to have poor flow properties and therefore direct compression of powders was not taken into consideration for further investigations. Prilling showed to be susceptible to melt viscosity and was solely employed for melts containing lowest drug amount. Dissolution results of all fresh products pointed that release rate depends on drug loading and the unit/particle size. GB based matrices were in general more porous and provided faster drug release compared to same type of matrices based on GPS. The production technique also tended to determine the porosity of the units with HME providing most porous structure while tableting and prilling gave denser units. When comparing different units based on the same glyceride, GPS showed diverse drug release patterns when being processed by the three methods, while in case of GB this phenomenon did not appear. In all obtained units drug was homogenously dispersed throughout the matrix and no significant interaction between it and the lipid carrier were noticed, therefore these two factors were eliminated as possible impacts over drug delivery rate and pattern. Thermal and X-ray powder diffraction investigations demonstrated significant alteration in the solid state properties of the used glycerides after stability studies under room conditions (GPS units) and conditions of elevated temperature (GPS and GB units), which were seen as causes inducing changes in the drug delivery rate and pattern after storage. GB matrices were in general unaffected by the composition of the dissolution media while GPS units tended to show faster drug release when medium pH was increased and when tested under biorelevant fed state conditions. Drug release patterns of GB based matrices proved to be unaffected by the production type, dissolution conditions and storage at room temperatures. GB was therefore identified as robust matrix former.

• Language: English
• Work type: Doctoral dissertation
• Typology: 2.08 - Doctoral Dissertation
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Place of publishing: Ljubljana
• Publisher: [A. Aleksovski]
• Year: 2016
• Number of pages: 261 str.
• PID: 20.500.12556/RUL-143762
• UDC: 661.12(043.3)
• COBISS.SI-ID: 4079217
• Publication date in RUL: 11.01.2023

Secondary language

• Language: Slovenian
• Title: Mini tablete in mini ogrodja kot večenotni dostavni sistemi s prirejenim sproščanjem : doktorska disertacija

Abstract

Mini tablete lahko definiramo kot tablete s premerom manjšim od treh milimetrov. Izdelane so z robustnim in ustaljenim procesom stiskanja tablet na klasičnih tabletirkah, ki so opremljene s pečati z več konicami in z več matričnimi vdolbinami. Pred procesom stiskanja moramo zagotoviti pretočnost zmesi za izdelavo tablet in optimalno poravnavo, ujemanje pečatov ter matričnih vdolbin, med procesom pa natančno nadzorovati silo stiskanja z namenom zagotavljanja kakovostnega produkta. Hkrati pa je to pomembno tudi za zaščito tabletirnega orodja pred morebitnimi poškodbami in prezgodnjo obrabo. Mini tablete nudijo alternativno, sodobno možnost za razvoj večenotnih farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem. Podobno kot pelete, tudi mini tablete nudijo biofarmacevtske in tehnološke prednosti pred enoenotnimi sistemi, kot so tablete in klasične kapsule. Mini tablete omogočajo elegantno izdelavo formulacij s katerimi lahko kombiniramo različne hitrosti sproščanja zdravilne učinkovine ali različnih kompatibilnih in nekompatibilnih zdravilnih učinkovin v enovit sistem. Te prednosti lahko pripomorejo k izboljšanju terapevtskih izidov, zmanjšajo pogostnost odmerjanja zdravil in zmanjšajo težave s polifarmakoterapijo. To je še posebej pomembno v primeru geriatričnih in hospitaliziranih bolnikov. Eno ali več mini tablet lahko zaradi njihove majhne velikosti zlahka pogoltnemo, samostojno ali skupaj z mehko hrano. S spreminjanjem števila zaužitih mini tablet ob enkratni aplikaciji lahko glede na pacientovo starost/maso ali stanje na preprost način prilagajamo odmerek. Mini tablete so se pokazale kot obetavna osnova za večenotne sisteme, ki omogočajo različne načine prirejenega sproščanja učinkovin, kot so podaljšano, pulzirajoče in tarčno sproščanje. Znotraj doktorske naloge so bile proučevane večenotne formulacije, osnovane na mini-tabletah z različnimi sestavami jeder in filmskih oblog. Razvite so bile z namenom zagotavljanja kinetike sproščanja ničtega reda in specifične sigmoidne kinetike sproščanja modelne zdravilne učinkovine. Modelno zdravilno učinkovino je predstavljal antipsihotik paliperidon, ki je na trgu prisoten tudi v obliki sistema osmotske črpalke. Končni večnotni sistem je bil zasnovan z eno mini tableto, namenjeno začetnemu počasnejšemu podaljšanemu sproščanju v duodenumu in tremi mini tabletami, ki začnejo ciljano sproščati paliperidon v področju prehoda distalnega tankega črevesa v kolon, in sicer s hitrejšo podaljšano kinetiko. Različne kinetike podaljšanega sproščanja učinkovine v času 24 ur so bile dosežene z rabo različnih razmerij polimerne zmesi polivinilacetata in polivinilpirolidona (Kolidon® SR), ki je tvorila ogrodni sistem, laktoze, ki je služila kot polnilo ter magnezijevega hidroksida za lokalno uravnavanje pH. Z različnima filmskima oblogama mini tablet s pH odvisno topnostjo sta bila zagotovljeni načrtovani zakasnitvi sproščanja glede na specifičen fiziološki pH vzdolž gastrointestinalnega trakta (GIT). Ob upoštevanju reprezentativnih časov zadrževanja večenotnih sistemov in že omenjenega GIT pH profila je bil v zasnovanem preizkusu sproščanja, glede na referenčno zdravilo z osmotsko črpalko, dosežen in vitro podoben profil specifičnega sigmoidnega sproščanja učinkovine. Pripravljene mini tablete so ustrezale zahtevam farmakopeje glede enakomernosti mase, enakomernosti odmernih enot, krušljivosti in stabilnosti. Preizkusi raztapljanja so pokazali robustnost pripravljenih formulacij pri različnih pogojih raztapljanja, ki so upoštevali fiziološko variabilnost pH vsebine in časa zadrževanja v želodcu. Poleg tega je bil izdelan računalniški program, ki je na podlagi rešetanja kombinacij posameznih izhodiščnih profilov sproščanja učinkovine potrdil ustreznost preučevane kombinacije mini tablet in učinkovito definiral tudi druge kombinacije mini tablet s katerimi dosežemo primerljive profile sproščanje paliperidona glede na referenčno zdravilo. Iztiskanje talin (»hot-melt extrusion«, HME) in ohlajanje kapljic taline (»prilling«) sta enostavna kontinuirana postopka za pripravo večenotnih sistemov. HME se vse bolj uveljavlja v proizvodnji farmacevtskih izdelkov, ohlajanje kapljic taline pa je v fazi modifikacije tehnologije in identifikacije primernih materialov za namen rabe v farmaciji. Naprave za iztiskanje talin (ekstrudorji) vsebujejo segreto ekstruzijsko cev, opremljeno z enim ali več polži, ki skrbijo za transport, mešanje, gnetenje in iztiskanje staljenih ali delno staljenih mešanic materialov. Z velikostjo in obliko odprtin končne iztisne matrice definiramo velikost in obliko končnega iztiskanca - produkta. Med procesom sta za namen zagotavljanja iztiskanca ustrezne kakovosti potrebna kontinuiran nadzor in kontrola masnega pretoka materiala, temperaturnega profila ekstruzijske cevi, hitrosti vrtenja polžev, profila časa zadrževanja materiala in navora na polžu. Glavne prednosti postopka iztiskanja talin so kontinuiranost postopka, ki poteče znotraj enega kosa opreme, izdelava produkta brez uporabe topil, manjša odvisnost od pretočnih lastnosti in stisljivosti prahov, preprosto spreminjanje oblike produkta, primernost postopka za implementacijo PAT nadzora itd. Največja slabost HME procesa je obdelava materiala pri povišani temperaturi, kar ni primerno za termo-labilne zdravilne učinkovine. S pravo izbiro zdravilne učinkovine in pomožnih snovi pa lahko z iztiskanjem talin uspešno izboljšamo topnost, hitrost raztapljanja zdravilne učinkovine, spremenimo njeno sproščanje, prikrijemo njen okus itd. Pri metodi ohlajanja kapljic taline (»prilling«) talino materiala kontinuirano kapljamo s pomočjo šobe. Kapljice taline se med padanjem skozi hladilni stolp strjujejo v obliki kroglic. Dobljene trdne sfere imajo enakomerno velikost in obliko. Ohlajanje kapljic taline je omejeno s toplotnim tokom, kar zahteva visoke hladilne stolpe za ohlajanje kapljic taline in predstavlja glavno slabost procesa. Proces ohlajanja kapljic taline je relativno nova metoda na področju farmacije. Do sedaj je bilo opravljenih le nekaj študij povezanih s to metodo, in sicer z namenom izdelave večenotnih sistemov s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. Lipidi so primerne farmacevtske pomožne snovi za obdelavo s postopkoma iztiskanja talin in ohlajanja kapljic taline. Lastnosti, ki to omogočata, sta nizka temperatura tališča in nizka viskoznost dobljene taline. Lipidi so biozdružljivi, združljivi z mnogimi učinkovinami in pomožnimi snovmi ter stroškovno učinkoviti. Zaradi hidrofobne narave lipidov jih lahko uporabljamo kot tvorce ogrodij pri ogrodnih sistemih s podaljšanim sproščanjem. Glavna slabost lipidov je njihova potencialna fizična nestabilnost med predelavo in shranjevanjem, kar lahko vpliva na končno funkcionalnost zdravila. V doktorski nalogi so bila izdelana in ovrednotena mini ogrodja za podaljšano sproščanje, ki so bila zasnovana na podlagi dobro topne modelne učinkovine in lipidnega tvorilca ogrodja. Kot modelna zdravilna učinkovina je bil uporabljen metoprolol tartrat (MPT), lipidni ogrodni sistem pa je bil izdelan iz gliceril palmitostearata (GPS) ali glicerilbehenata (GB). Mini ogrodja so bila izdelana na tri različne načine: z iztiskanjem talin, ohlajanjem kapljic taline in s stiskanjem mini tablet (direktno stiskanje ali stiskanje zrnc dobljenih s tehnologijo talin). Procesa iztiskanja talin in stiskanja zrnc v mini tablete sta se pokazala kot dobro ponovljiva in robustna, primerna za izdelavo mini ogrodij. Praškaste zmesi lipidov in MPT imajo neustrezne pretočne lastnosti, zato niso bile uporabljene za izdelavi mini ogrodij z metodo direktnega stiskanja v mini tablete. Zaradi velike občutljivosti postopka ohlajanja kapljic taline na viskoznost taline, se je pri izdelavi tovrstnih mini ogrodij uporabljala samo talina zmesi z najnižjo (20 %) vsebnostjo zdravilne učinkovine. Preizkusi sproščanja vseh sveže pripravljenih formulacij so pokazali, da je hitrost sproščanja zdravilne učinkovine odvisna od njene koncentracije ter velikosti ogrodja, oziroma velikosti zrnc v formulaciji. GB ogrodja so v splošnem bolj porozna in hitreje sproščajo zdravilno učinkovino, kot istovrstna mini ogrodja izdelana s pomočjo GPS. Tehnologija izdelave formulacije prav tako vpliva na poroznost izdelka. Z metodo iztiskanja talin nastane najbolj porozen produkt, medtem ko metodi stiskanja tablet in ohlajanja kapljic taline dajeta produkt z bolj gosto strukturo. Primerjava med formulacijami, izdelanimi s pomočjo različnih gliceridov, je pokazala, da so pri uporabi GPS profili sproščanja različni glede na to po katerem postopku izdelamo produkt. V primeru uporabe GB pa ta fenomen ni izražen. Pri vseh izdelanih formulacijah je bila zdravilna učinkovina homogeno razporejena po celotnem ogrodju. Med zdravilno učinkovino in lipidnim nosilcem prav tako ni bilo opaziti signifikantnih interakcij. Zato lahko trdimo, da razlike v hitrosti sproščanja zdravilne učinkovine niso posledica nehomogenosti ali interakcij med zdravilno učinkovino in lipidnim nosilcem. Termična analiza in rentgenska praškovna difrakcija, ki sta bili opravljeni pred in po staranju, sta s staranjem pokazali značilne spremembe v lastnostih gliceridov v trdnem stanju. GB ogrodja so pokazala spremembe samo po shranjevanju pri povišani temperaturi, medtem ko so se GPS ogrodja fizikalno bistveno spremenila tako po staranju pri sobnih pogojih kot pri povišani temperaturi. Sestava medija za raztapljanje je manj vplivala na kinetiko sproščanja MPT iz GB ogrodja, kot na formulacije z GPS. Produkti z GPS so, pri bio-relevantnih pogojih po vnosu hrane in višjem pH, hitreje sproščali zdravilno učinkovino. Sproščanje učinkovine v primeru GB, kot tvorilca ogrodja, ni pokazalo odvisnosti od uporabljene tehnologije in sestave medija za sproščanje, prav tako je bilo sproščanje stabilno v času dveh mesecev pri sobni temperaturi. GB lahko tako prepoznamo kot robustno zasnovo lipidnega ogrodja mini ogrodnih, večenotnih sistemov.

• Keywords: mini tablete, farmacevtske oblike, filmske obloge, sproščanje zdravilnih učinkovin