Priprava in vrednotenje amorfnih trdnih disperzij karvedilola in indometacina

Duszová, Alena (avtor), Srčič, Stanko (mentor), Paudel, Amrit (komentor)

Uporaba amorfnih trdnih disperzij je en izmed načinov izboljšanja hitrosti raztapljanja v vodi slabo topnih zdravilnih učinkovin. Amorfne trdne disperzije vsebujejo amorfno zdravilno učinkovino, ki je dispergirana v polimernem matriksu. Prisotnost polimera je potrebna zaradi stabilizacije amorfne oblike zdravilne učinkovine, ki je nagnjena h kristalizaciji, kar ogroža stabilnost končnega produkta. Razlog termodinamske nestabilnosti amorfne oblike je v njenih lastnostih: izkazuje višjo Gibbsovo prosto energijo, entropijo, entalpijo in prosti volumen. Amorfno obliko namreč največkrat pripravimo s hitro ohladitvijo kapljevine snovi, ki se je stalila pri temperaturi tališča. V primeru, da staljeno snov ohlajamo dovolj hitro, ne pride do kristalizacije, saj molekule niso imele dovolj časa, da bi se uredile in oblikovale kristale. Takšno tekoče agregatno stanje imenujemo podhlajena kapljevina. Z nadaljnjim zniževanjem temperature prihaja do strukturne prerazporeditve molekul kapljevine. Pri dovolj nizki temperaturi je gibanje molekul onemogočeno in celotna struktura nekako zamrzne. Ta dogodek se zgodi pri temperaturi steklastega prehoda, ki je lastnost amorfnih snovi. Gibanje molekul pod temperaturo steklastega prehoda je minimalno, nad njo je pa dovolj izrazito, da lahko pride do kristalizacije snovi. Veliko amorfnih zdravilnih učinkovin ima nizko vrednost temperature steklastega prehoda in iz tega razloga jo poskušamo zvišati z dodatkom polimera, ki s svojo višjo temperaturo steklastega prehoda deluje kot protimehčalo. Dodatno pa lahko polimer stabilizira amorfno zdravilno učinkovino preko tvorbe vodikovih vezi tako, da je gibanje molekul zdravilne učinkovine oteženo. Stabilnost amorfnih trdnih disperzij je torej velik in pomemben tehnološki izziv in je tudi možen razlog za majhno število tovrstnih produktov na tržišču. Namen naloge je bila izdelava in ovrednotenje amorfnih trdnih disperzij karvedilola in indometacina s polimeri HPMC-AS in Eudragit® L100-55, ter ovrednotenje njihove stabilnosti v času enomesečne stabilnostne študije. Z metodo iztiskanja talin smo izdelali 4 amorfne trdne disperzije s polimerom HPMC-AS z 20% in 40% deležem zdravilne učinkovine. Amorfne trdne disperzije so bile v obliki praška. Delež zdravilne učinkovine v trdni disperziji smo izbrali na podlagi predhodno izdelanih filmov zdravilne učinkovine in polimera pri različnih deležih zdravilne učinkovine. Vsakemu filmu smo s pomočjo diferenčne dinamične kalorimetrije določili temperaturo steklastega prehoda, ki se je nahajala med temperaturama steklastega prehoda zdravilne učinkovine in polimera. Na XIII podoben način smo želeli določiti vrednosti temperatur steklastega prehoda filmov s polimerom Eudragit® L100-55, vendar smo bili neuspešni. Vrednosti smo zatem poskusili določiti praškastim zmesem, ampak so bili rezultati nerazložljivi. Iz tega razloga smo se odločili, da polimer Eudragit® L100-55 opustimo v nadaljnjih raziskavah. Pri HPMC-AS amorfnih trdnih disperzijah smo ugotovili, da se eksperimentalno dobljene vrednosti razlikujejo od napovedanih izračunanih vrednosti, kar je potrjevalo, da so medmolekularne interakcije med karvedilolom in HPMC-AS močnejše kot med posameznimi molekulami zdravilne učinkovine. V primeru indometacina smo izmerili nekoliko znižane vrednosti temperatur steklastega prehoda, kot smo napovedovali, kar nakazuje na šibkejše medmolekularne interakcije med indometacinom in polimerom. Posledično zato obstaja večja verjetnost za tvorbo kristalizacijskih jeder, ker bodo molekule indometacina težile k združevanju in kristalizaciji oz. nestabilnosti. Za vrednotenje amorfnih trdnih disperzij smo poleg dinamične diferenčne kalorimetrije uporabili še infrardečo spektroskopijo s Fourierovo transformacijo, in sicer tehniko oslabljenega totalnega odboja in metodo malokotnega in širokokotnega rentgenskega sipanja. S pomočjo analiznih metod smo potrdili, da nam je uspelo izdelati amorfne trdne disperzije. Izjema je bila amorfna trdna disperzija s 40% vsebnostjo indometacina, kjer so bili poleg amorfne oblike prisotni tudi kristali zdravilne učinkovine. Rezultat je posledica presežene topnosti indometacina v polimeru, kar nakazuje, da je pri višjih odmerkih indometacina potrebno uporabiti več polimera, ali pa drugi polimer. Pri ostalih amorfnih trdnih disperzijah ni bilo tovrstnih težav in prisotnost amorfne zdravilne učinkovine je bila razvidna iz rezultatov meritev. Potrdili smo, da je uporabljen postopek primeren za izdelavo, z infrardečo spektroskopijo pa smo potrdili prisotnost vodikovih vezi med zdravilno učinkovino in polimerom. V enomesečni stabilnostni študiji nas je zanimalo ali so amorfne trdne disperzije sposobne ohraniti svoje lastnosti v primeru, če so shranjene pri temperaturi 40 °C in 75% relativni vlažnosti. Taki pogoji imajo lahko različen vpliv na posamezne amorfne trdne disperzije, saj ima vsaka amorfna trdna disperzija svojo vrednost temperature steklastega prehoda in shranjevanje amorfne trdne disperzije blizu te vrednosti lahko pospeši kristalizacijo. Prisotnost vlage ni zaželena, ker prav tako lahko zniža vrednost temperature steklastega prehoda (deluje kot mehčalo) in je zato ogrožena stabilnost amorfne zdravilne učinkovine. Za namene študije stabilnosti so bili vzorci shranjeni v odprtih in zaprtih steklenih vsebnikih. Ugotovili smo, da sta obe amorfni trdni disperziji s karvedilolom ohranili svoje XIV lastnosti v času celotne stabilnostne študije. Rezultati nakazujejo, da je bila zdravilna učinkovina prisotna v amorfni obliki ne glede na to, ali je bil vzorec shranjen v zaprtem ali odprtem vsebniku. Vrednosti temperatur steklastega prehoda amorfnih trdnih disperzij se niso bistveno spremenile. Tudi v tej študiji smo potrdili prisotnost intermolekularnih vodikovih vezi. Primerljivost rezultatov med vzorci v odprtih in zaprtih vsebnikih nakazuje, da je polimer HPMC-AS primeren za izdelavo stabilnih amorfnih trdnih disperzij z različnimi odmerki karvedilola. Tovrstni polimer je stabiliziral tudi amorfno trdno disperzijo s 40% vsebnostjo karvedilola, čeprav je njena temperatura steklastega prehoda nižja zaradi večje vsebnosti zdravilne učinkovine, kar bi lahko v pogojih študije, 40 °C in 75% relativni vlažnosti močno pospešilo kristalizacijo. Amorfna trdna disperzija, ki je vsebovala 20% indometacina je ostala nespremenjena v času enomesečnega opazovanja. Nobena od uporabljenih analiznih metod ni zaznala prisotnost kristalov zdravilne učinkovine. Amorfna trdna disperzija z višjo vsebnostjo indometacina (40%) je že v začetku vsebovala kristale zdravilne učinkovine, ki smo jih detektirali z dinamično diferenčno kalorimetrijo, ne pa z metodo rentgenskega sipanja. Metoda rentgenskega sipanja je potrdila prisotnost kristalov v vzorcih v odprtih vsebnikih, in sicer že po dveh tednih. Predpostavljamo, da je temu vzrok nižja temperatura steklastega prehoda in predvsem vpliv vlage. V nadaljevanju nas je tudi zanimalo, kako se spekter infrardeče spektroskopije spreminja s temperaturo. Preko tega se da zaznati prisotnost vodikovih vezi med obema zdravilnima učinkovinama in HPMC-AS. Meritve smo izvedli pred in po temperaturah steklastega prehoda in potrdili smo, da je prišlo do prekinitve interakcij po prehodu temperatur steklastega prehoda pri vseh koncentracijah zdravilne učinkovine. Gre za potrditev pomembnosti upoštevanja temperature shranjevanja glede na temperaturo steklastega prehoda vzorca, saj je nad njo velika verjetnost za združevanje molekul zdravilne učinkovine zaradi večje gibljivosti molekul ter zaradi prekinitve medmolekularnih interakcij s polimerom. Znano je, da amorfne snovi izkazujejo višjo Gibbsovo prosto energijo, kar termodinamsko ni ugodno in jo zato želijo znižati, kar se manifestira z relaksacijo. Ta se začne takoj po izdelavi amorfne oblike, je pa lahko hitrost relaksacije različna. Zniževanje Gibbsove proste energije lahko doseže končno vrednost, ko amorfna oblika doseže vrednosti ravnotežne krivulje podhlajene tekočine. Relaksacijo v praksi lahko določamo z dinamično diferenčno kalorimetrijo, kjer določamo entalpijo vzorca. Vzorec v obdobju relaksacije entalpijo izgublja. Dinamika relaksacije napoveduje mobilnost molekul pod temperaturo XV steklastega prehoda. Pri naši študiji smo določili daljše relaksacijske čase amorfnih trdnih disperzij s karvedilolom. Daljši povprečni relaksacijski časi nakazujejo, da se amorfna oblika bolj počasi relaksira, o čemer odločajo interakcije med zdravilno učinkovino in polimerom. Na podlagi dveh modelnih sistemov smo pokazali kateri dejavniki vplivajo na lastnosti in stabilnost amorfnih trdnih disperzij. Hkrati smo ugotovili, da vsaka zdravilna učinkovina potrebuje za stabilizacijo specifičen polimer. Zato ni univerzalnih rešitev stabilizacije amorfnih trdnih disperzij s polimernimi matriksi.

• Jezik: Slovenski jezik
• Ključne besede: amorfne trdne disperzije, karvedilol, indometacin, metoda iztiskanja talin, stabilnost
• Vrsta gradiva: Magistrsko delo/naloga
• Organizacija: FFA - Fakulteta za farmacijo
• Leto izida: 2019
• PID: 20.500.12556/RUL-107968
• Datum objave v RUL: 11.06.2019

Sekundarni jezik

• Jezik: Angleški jezik
• Naslov: Preparation and characterization of carvedilol and indomethacin amorphous solid dispersions

Izvleček

Amorphous solid dispersions provide one of the few approaches available for improving the solubility of poorly water-soluble active pharmaceutical ingredients. They are mainly 2-component systems consisting of drug and polymer, where the amorphous drug is molecularly dispersed in an amorphous polymer matrix. The presence of polymer helps to maintain the drug in an amorphous state, which is thermodynamically unstable due to the possession of excess Gibbs free energy, enthalpy and entropy. To delay or prevent crystallization, the molecular mobility of the amorphous glass should be sufficiently low to avoid nuclei formation and crystal growth and is achieved by the maintaining the amorphous solid dispersion at a specific storage temperature and conditions, together with strong drug-polymer interactions. One of the major preparation processes for amorphous solid dispersions involves hot melt extrusion, producing solid dispersions at elevated temperatures without solvents. Four amorphous solid dispersions of 20% and 40% (w/w) carvedilol and indomethacin were manufactured using HPMC-AS as a polymeric carrier. Solid dispersions were characterized as freshly manufactured powders, as they were during a 1-month stability study using various analytical methods. Attention was paid to the molecular interactions in solid dispersions, miscibility, phase separation, crystallinity and molecular mobility. Solid dispersions of carvedilol exhibited satisfactory stability, which was reflected in preservation of amorphous carvedilol due to the sufficiently high glass transition temperature of the solid dispersions and the drug-polymer interactions. Indomethacin solid dispersions demonstrated the importance of drug loading in solid dispersions, together with the moderate or weak intermolecular interactions between drug and polymer. The enthalpy relaxation provides information regarding the lower molecular mobility of carvedilol in solid dispersions, indicating sufficient stabilization of amorphous drug by the selected polymer. Moreover, the intermolecular interactions were studied below and higher than the glass transition of the mixtures with different drug loadings, using temperature-dependent infrared spectroscopy. During this experiment, it was found that the intermolecular hydrogen bonds varied with the composition and measured temperature, resulting in disruption of intermolecular hydrogen bonds after passing the glass transition temperature.

• Ključne besede: amorphous solid dispersion, carvedilol, indomethacin, hot melt extrusion, stability