Sinteza in vrednotenje zaviralcev katepsina B z 2-substituiranim nitroksolinskim skeletom : enoviti magistrski študijski program Farmacija

Lukić, Maja (author), Gobec, Stanislav (mentor), Sosič, Izidor (co-mentor)

Katepsin B je član skupine cisteinskih peptidaz. Zaradi strukturnih značilnosti se razlikuje od ostalih cisteinskih peptidaz po tem, da lahko izkazuje endopeptidazno in eksopeptidazno aktivnost. V normalnih fizioloških pogojih se nahaja v lizosomih, kjer preko razgradnje proteinov vpliva na številne biološke procese. Dokazano je tudi njegovo sodelovanje pri procesih preoblikovanja zunajceličnega ogrodja, tumorske invazije in migracij rakavih celic na oddaljena mesta. Katepsin B zato predstavlja pomembno farmakološko tarčo pri načrtovanju novih zdravil v terapiji raka. V zadnjem desetletju je bilo veliko raziskovalnih študij namenjeno preučevanju nitroksolina (8-hidroksi-5-nitrokinolina) in njegovih derivatov kot zaviralcev katepsina B. Nitroksolin je sicer znana protimikrobna spojina, ki učinkovito zavira endopeptidazno aktivnost katepsina B. Največ modifikacij osnovnega nitroksolinskega obroča je bilo do sedaj opravljenih na mestih 7 in 8 na 5-nitrokinolinskem obroču, medtem ko so vplivi substituentov na ostalih mestih manj raziskani. V magistrski nalogi smo se osredotočili na sintezo in vrednotenje novih derivatov nitroksolina kot potencialnih zaviralcev katepsina B, pri čemer smo substituente uvajali na mesto 2 na kinolinskem obroču. Sintetizirali smo dve manjši seriji, izhajali pa smo iz komercialno dostopne 8-hidroksikinolin-2-karboksilne kisline, ki smo jo izpostavili pogojem mono- in dinitriranja. Zatem smo z uporabo sklopitvenega reagenta na oba prekurzorja uvajali ustrezne aminoacetonitrilne substituente; le-ti so se predhodno izkazali kot zelo ugodni pri 7-substituiranih nitroksolinskih derivatih. Pripravljene 2-amidoacetonitrilne derivate nitroksolina smo biokemijsko ovrednotili na izoliranem katepsinu B, s čimer smo preverili njihovo zmožnost zaviranja katalitične aktivnosti encima. Kot najbolj perspektiven zaviralec endopeptidazne aktivnosti katepsina B se je pokazala spojina 8, ki tako predstavlja dobro izhodišče za nadaljnji razvoj novih zaviralcev katepsina B. S sintezo spojin smo dodatno raziskali kemijski prostor spojin tovrstnega strukturnega tipa in tako prispevali k boljšemu razumevanju odnosa med strukturo in delovanjem.

• Language: Slovenian
• Keywords: katepsin B, cisteinske peptidaze, vloga katepsina B, zaviralci katepsina B, sinteza spojin, 8-hidroksi-5-nitrokinolonski skelet
• Work type: Master's thesis/paper
• Typology: 2.09 - Master's Thesis
• Organization: FFA - Faculty of Pharmacy
• Place of publishing: Ljubljana
• Publisher: [M. Lukić]
• Year: 2019
• Number of pages: VI, 49 f.
• PID: 20.500.12556/RUL-106099
• UDC: 577.152.34:616-006-008(043.3)
• COBISS.SI-ID: 4661361
• Publication date in RUL: 25.01.2019

Secondary language

• Language: English
• Title: Synthesis and evaluation of cathepsin B inhibitors with 2-substitutted nitroxoline scaffold