20.500.12556/RUL-187910 Analiza odnosa izpostavljenost-odziv za terapevtska protitelesa s tarčno pogojeno farmakokinetiko Exposure-response analysis for therapeutic antibodies with target-mediated pharmacokinetics Analiza odnosa izpostavljenost-odziv je metoda, s katero lahko optimiziramo odmerek zdravilne učinkovine, da je ta najbolj učinkovita in varna za bolnika. Pri terapevtskih protitelesih, ki izkazujejo tarčno pogojeno farmakokinetiko, je pogosto opažen pojav lažno pozitivne povezave med izpostavljenostjo in odzivom. Tarčno pogojena farmakokinetika učinkovine je poseben primer farmakokinetike, kjer se zdravilna učinkovina z visoko afiniteto veže na svojo farmakološko tarčo, kar poleg farmakodinamskega učinka povzroči izločanje kompleksa protitelo-receptor. Lažno pozitivna povezava izpostavljenosti in odziva lahko privede do neutemeljenega povečanja odmerkov in izvedbe nepotrebnih kliničnih študij, ki pa pri povečanem odmerku ne uspejo dokazati izboljšanja izidov. V magistrski nalogi smo na primeru terapevtskega protitelesa rituksimaba, ki izkazuje značilnosti tarčno pogojene farmakokinetike, proučili pogostnost lažno pozitivne povezave med izpostavljenostjo in odzivom pri različno načrtovanih kliničnih študijah. Uporabili smo dva literaturna populacijska farmakokinetična modela rituksimaba, razvita na podlagi meritev koncentracij pri bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Z metodo Monte Carlo smo simulirali različne načrte kliničnih študij na štirih virtualnih kohortah bolnikov, katerim smo neodvisno določili odmerek in končni klinični izid zdravljenja. Raziskali smo vpliv števila in velikosti odmerkov, števila bolnikov ter ciklov zdravljenja na pojavnost lažno pozitivne povezave med izpostavljenostjo in odzivom. Izvedena Monte Carlo simulacija na primeru rituksimaba nam je dala vpogled v farmakokinetiko monoklonskih protiteles, problematiko pojavljanja lažno pozitivne povezave med izpostavljenostjo in odzivom ter načrtovanje optimalnih kliničnih študij. Dokazali smo, da je verjetnost lažno pozitivne povezave največja pri uporabi ene jakosti odmerka. Z uvedbo dveh ali več različnih odmerkov in povečanjem razpona med njimi se tveganje zanjo zmanjša. Dodatek tretje jakosti odmerka je dodatno zmanjšal verjetnost lažno pozitivnega odnosa izpostavljenost-odziv. Dokazali smo tudi, da povečevanje števila vključenih bolnikov povečuje verjetnost lažno pozitivne povezave izpostavljenosti in odziva. Exposure–response analysis is a method used to optimize the dose of an active substance to achieve the maximal therapeutic efficacy while ensuring patient safety. In therapeutic antibodies exhibiting target-mediated drug disposition, a false positive exposure–response relationship is frequently observed. Target-mediated drug disposition is a special case of pharmacokinetics in which the active substance binds with high affinity to its pharmacological target, leading not only to its therapeutic effect but also to the elimination of the antibody–receptor complex. A false positive exposure–response relationship may result in unjustified dose escalation and unnecessary clinical trials that ultimately fail to demonstrate improved clinical outcomes at higher doses. In this master's thesis, we investigated the frequency of false positive exposure–response relationships using the therapeutic antibody rituximab, which exhibits target-mediated drug disposition, as a case study across clinical studies with different designs. We used two published population pharmacokinetic models of rituximab, both developed using concentration data from patients with diffuse large B-cell lymphoma treated at the Institute of Oncology Ljubljana. Using the Monte Carlo method, we simulated different clinical trial designs in four virtual patient cohorts. Drug dose and final clinical treatment outcome were assigned independently. We evaluated the effects of the number and magnitude of dose levels, the number of patients, and the number of treatment cycles on the occurrence of false positive exposure–response relationships. Monte Carlo simulations of rituximab pharmacokinetics provided insights into the occurrence of false positive exposure–response relationships, the pharmacokinetic behaviour of monoclonal antibodies, and factors influencing optimal clinical trial design. We demonstrated that the probability of a false positive relationship is highest when only a single dose level is used. Introducing two or more dose levels and increasing the difference between them reduces this risk. The inclusion of a third dose level further reduced the probability of a false positive exposure–response relationship. We also showed that increasing the number of enrolled patients increases the likelihood of detecting a false positive exposure–response relationship. analiza izpostavljenost-odziv tarčno pogojena farmakokinetika terapevtska protitelesa rituksimab Monte Carlo simulacija exposure-response analysis target-mediated pharmacokinetics therapeutic antibodies rituximab Monte Carlo simulation true false false Slovenski jezik Angleški jezik Magistrsko delo/naloga 2026-09-16 08:45:07 2026-09-16 08:45:14 2026-09-17 04:29:56 0000-00-00 00:00:00 2026 0 0 0000-00-00 NiDoloceno NiDoloceno NiDoloceno 0000-00-00 0000-00-00 0000-00-00 1970-01-01 128975 34356.pdf 34356.pdf 1 63F945F63F17861D5B9BF123AA739095 bcddd8b6dbcc1275a3f3dad74d37a7394fa766f8608f8fb49fa85eb639c6994a 28565433-b19a-11f1-8bc5-0050569b8976 https://repozitorij.uni-lj.si/Dokument.php?lang=slv&id=247744 Fakulteta za farmacijo 0 0 0