20.500.12556/RUL-186856 Genetsko ozadje pomanjkanja antitrombina pri slovenski populaciji bolnikov z vensko trombozo Genetic background of antithrombin deficiency in Slovenian population of patients with venous thrombosis Dedno zmanjšana aktivnost antitrombina (AT) predstavlja pomemben dejavnik tveganja za vensko trombembolijo (VTE), zato je dobro občutljiva diagnostična metoda ključna za zanesljivo prepoznavanje. Čeprav je merjenje aktivnosti AT s kromogeno metodo (t.i. funkcijsko preiskavo) preiskava izbora, je njena uporabnost omejena zaradi različne občutljivosti komercialnih metod za posamezne genske različice. Namen doktorske disertacije je bil s pomočjo metaanalize in klinične raziskave preučiti genetsko ozadje zmanjšane aktivnosti AT pri slovenskih bolnikih, ovrednotiti diagnostično občutljivost funkcijskih metod, opredeliti razlike v klinični sliki med posameznimi (pod)tipi dedno zmanjšane aktivnosti AT ter oblikovati najprimernejši pristop za odkrivanje te genetske motnje v Sloveniji. V raziskavo smo vključili 212 bolnikov. Pri 85 % bolnikov z zmanjšano aktivnostjo AT smo opredelili genetski vzrok; 81 % je imelo spremembo v genu SERPINC1, 4 % pa spremembo v genu, povezanem z motnjami N‑glikozilacije AT. Najpogostejša različica je bila AT Padua I (p.Arg79His), prisotna pri 49 % bolnikov. Občutljivost funkcijskih metod se je za odkrite različice pomembno razlikovala; dve metodi sta zaznali skoraj vse različice (98-% občutljivost), medtem ko sta najmanj občutljivi dosegli le 46-% občutljivost. Občutljivost metod se je razlikovala zlasti za različice pomanjkanja podtipa II z okvaro reaktivnega mesta (IIRS) oziroma mesta za vezavo heparina (IIHBS). Na podlagi teh rezultatov predlagani diagnostični pristop temelji na dobro občutljivi funkcijski metodi, ki jo dopolnjuje genotipizacija različice AT Dublin (p.Val30Glu), saj te zaradi njenega patofiziološkega mehanizma ne more zanesljivo prepoznati nobena funkcijska metoda. Določitev (pod)tipa dedno zmanjšane aktivnosti AT v primerjavi z zgolj merjenjem aktivnosti AT omogoča boljšo oceno tveganja za ponovitev in vrsto tromboze; tip I je bil povezan z zgodnjimi in ponavljajočimi VTE, podtip IIHBS pa z arterijsko trombozo (ATE). Zaradi te povezave predlagamo presejanje tudi pri mlajših bolnikih z ATE. Predlagani diagnostični pristop omogoča zanesljivejše odkrivanje bolnikov z dedno zmanjšano aktivnostjo AT ter bolniku bolj prilagojeno zdravljenje. Hereditary antithrombin (AT) deficiency is an important risk factor for venous thromboembolism (VTE), underscoring the need for a highly sensitive diagnostic method. Although the chromogenic (functional) AT activity assay is the method of choice, its usefulness is limited by the variable sensitivity of commercial assays to different genetic variants. The aim of this doctoral dissertation was to conduct a meta‑analysis and a clinical study to explore the genetic background of AT deficiency in Slovenian patients, evaluate the diagnostic sensitivity of functional assays, define clinical differences among AT deficiency (sub)types, and develop an optimal diagnostic approach in Slovenia. A total of 212 patients were included. A genetic cause was identified in 85% of patients with reduced AT activity: 81% carried a SERPINC1 variant and 4% a variant in a gene affecting AT N‑glycosylation. The most common variant was AT Padua I (p.Arg79His), present in 49% of patients. The sensitivity of functional assays varied markedly across detected variants: two assays detected nearly all variants (98% sensitivity), whereas the least sensitive reached only 46% sensitivity. Sensitivity differed particularly for subtype II variants affecting the reactive site (IIRS) or the heparin‑binding site (IIHBS). Based on these findings, the proposed diagnostic approach combines a highly sensitive functional assay with genotyping for the AT Dublin variant (p.Val30Glu), which cannot be reliably detected by any functional assay due to its pathophysiological mechanism. Compared with AT activity measurement alone, determination of AT deficiency (sub)type allows better assessment of recurrence risk and thrombosis type: type I deficiency was associated with early and recurrent VTE, while arterial thrombosis (ATE) was common in patients with subtype IIHBS. Because of this association, we propose screening also in younger patients with ATE. The proposed diagnostic approach enables more reliable detection and more personalized treatment of patients with hereditary AT deficiency. dedno zmanjšana aktivnost antitrombina diagnostična občutljivost genetska različica laboratorijska metoda tromboza antithrombin deficiency diagnostic sensitivity genetic variant laboratory assay thrombosis true false false [T. Rojnik] Slovenski jezik Angleški jezik Doktorsko delo/naloga 2026-09-06 07:15:29 2026-09-06 07:16:06 2026-09-08 09:58:14 0000-00-00 00:00:00 2026 0 0 0000-00-00 NiDoloceno NiDoloceno NiDoloceno 0000-00-00 0000-00-00 0000-00-00 1970-01-01 616-074:616-005.6(043.3) 40846 290264835 10372.pdf 10372.pdf 1 7E42FD8C4B4DB1FD3262588048C982A6 d21b22713c45c36d8b3b11ab7685e384c695bf07000c75f8c2d6d71d41222473 1585c999-a9b2-11f1-8bc5-0050569b8976 https://repozitorij.uni-lj.si/Dokument.php?lang=slv&id=246236 Fakulteta za farmacijo 0 0 0