Proučevanje vpliva motenj v presnovi galaktoze in laktazne persistence na razvoj raka jajčnikovProdan Žitnik, Irena (Avtor)
Lukač-Bajalo, Jana (Mentor)
galaktozapresnovne motnjeencimska aktivnostmedicinska genetikamutacijemlekomlečni izdelkilaktozaalaktazijaGalaktozemije so vrojene presnovne motnje, ki nastanejo kot posledica okvar treh od štirih encimov, ki sodelujejo pri presnovi galaktoze (GALK, GALT ali GALE). Zaradi motene presnove se galaktoza in njeni presnovki v tkivih kopičijo in toksično delujejo na celice, najbolj na celice očesnih leč, jajčnikov in možganske celice. Najpogostejše so okvare GALT, ki se pojavljajo v dveh oblikah - klasični in Duarte 2 galaktozemiji. Za prvo je
značilno popolno, za drugo pa delno pomanjkanje aktivnosti encima. Najpogostejši mutaciji, ki povzročata klasično galaktozemijo sta Q188R in K285N, za Duarte 2 galaktozemijo pa so značilne mutacije N314D, IVS4-27G>C, IVS5+62G>A, IVS5-24G>A in -119_-116delGTCA. Rak jajčnikov je šesta najpogostejša vrsta raka pri ženskah. Čeprav ni najpogostejši ginekološki rak, povzroča največjo smrtnost. Vzroki za nastanek raka jajčnikov še niso popolnoma pojasnjeni, verjetno gre za kombinacijo genetskih in okoljskih vplivov. Ugotovljeno je bilo, da nastanek raka jajčnikov lahko povzročijo snovi, ki toksično delujejo na oocite, zato je možno, da imajo tak učinek tudi galaktoza in njeni metaboliti, ki se kopičijo pri moteni presnovi galaktoze. Posamezniki, ki pogosto uživajo mleko in mlečne izdelke ter tisti, ki imajo v odrasli dobi ohranjeno visoko aktivnost laktaze, so kronično izpostavljeni večjim količinam galaktoze, zato bi tudi ta dva dejavnika lahko prispevala k tveganju za nastanek raka jajčnikov. Vpliv znižane aktivnosti GALT in GALE, pogostega uživanja mleka in mlečnih izdelkov ter laktazne persistence na razvoj raka jajčnikov smo proučevali pri 60 bolnicah z rakom jajčnikov in 79 zdravih preiskovankah. V obeh skupinah smo določili povprečno aktivnost GALT in GALE ter pogostost glavnih mutacij v genu za GALT in polimorfizma C/T-13910 v bližini gena za LPH. Pri preiskovankah z znižano aktivnostjo GALT ali GALE smo z DNA sekvenčno analizo iskali morebitne še neodkrite mutacije v obeh genih. Pogostost uživanja mleka in mlečnih izdelkov smo ugotavljali z vprašalnikom. Povprečni aktivnosti GALT in GALE sta bili v skupini bolnic statistično značilno nižji, kot v kontrolni skupini. Pogostosti mutacij v genu za GALT in polimorfizma C/T-13910 v bližini gena za LPH se med skupinama niso razlikovale. V genu za GALT nismo odkrili novih mutacij. V genu za GALE smo odkrili eno mutacijo v 5' UTR (g.404C>T), 4 intronske mutacije (IVS4+168C>A, IVS4+186G>C, IVS6+118C>G in IVS10+13G>A), 4 mutacije, ki spremenijo aminokislinsko zaporedje v encimu (A84S, A89S, A254T in S312N) in dve mutaciji v 3'UTR (g.5034G>A in g.5185-5187insTAA). Odkrite mutacije bi lahko bile vzrok za ugotovljene znižane aktivnosti GALE. Bolnice z rakom jajčnikom so statistično značilno pogosteje uživale polnomastno mleko, kot preiskovanke v kontrolni skupini. Tveganje za razvoj raka jajčnikov povečujejo okvare GALT in GALE ter pogosto uživanje polnomastnega mleka, še posebej v skupini oseb z ohranjeno visoko aktivnostjo laktaze v odrasli dobi.[I. Prodan Žitnik]20092021-05-14 12:30:32Doktorska disertacija127051UDK: 616-008.9(043.3)COBISS_ID: 2711665sl