20.500.12556/RUL-122939 Optimizacija kristalizacije aktivnih farmacevtskih učinkovin s pomočjo uporabe in-situ analitskih tehnik Optimization of crystallization of active pharmaceutical ingredients by using in-situ analytical techniques Proces pridobivanja zdravilne učinkovine tikagrelor je kompleksen in sestavljen iz več sinteznih stopenj, procesa kristalizacije za kemijsko čiščenje produkta v predzadnji stopnji in rekristalizacije za načrtovanje ustreznih fizikalnih lastnosti produkta v zadnjem procesnem koraku. Poznavanje, razvoj in načrtovanje procesa kristalizacije je ključnega pomena z vidika zagotavljanja konsistentnih lastnosti produkta tako kemijskih kot fizikalnih, med katere spadajo kristalna oblika (polimorfizem), oblika delcev (morfologijo) in velikost delcev. Izziv optimizacije procesa kristalizacije predstavljajo tudi filtracija suspenzije, sušenje produkta, zagotavljanje izkoristka procesa, stabilnost produkta in možnost povečave procesa na pilotni ali industrijski nivo. Cilj in namen raziskovalnega dela je povezati teoretične osnove kristalizacije z eksperimentalno izvedbo in optimirati, definirati ter variirati procesne parametre kristalizacije tako, da je že v prezadnjem procesnem koraku, to je v stopnji kemijskega čiščenja, v izbranem sistemu topila in protitopila, pridobljen produkt zdravilne učinkovine tikagrelor, ki je zanimiv s stališča ustreznih fizikalnih lastnosti. Za optimizacijo kristalizacije, vodenje ter načrtovanje kristalizacijskega procesa in s tem manipulacijo lastnosti produkta skozi proces nukleacije in rasti kristalov v predzadnji procesni stopnji, kar se odraža tudi v izboljšanju stroškovne učinkovitosti procesa, je bila pripravljena topnostna krivulja zdravilne učinkovine tikagrelor v izbranem sistemu topila in protitopila ter fazni diagram kristalnih (polimorfnih) oblik, ki podaja enantiotropna razmerja med njim, določa točke prehajanja in stabilnost pri določenih temperaturah. Ovrednoteni so bili ključni procesni parametri, ki vplivajo na vodenje procesa spontane kristalizacije, kristalizacije s cepljenjem raztopine in kristalizacije z uvedbo ultrazvoka ter predstavljene prednosti in slabosti vsake od njih. Poudarek je bil pripraviti produkt čiste polimorfne oblike, predvsem favorizirane polimorfne oblike II ali čiste polimorfne oblike I ali III, ki bi vstopala kot surovina v nadaljnji proces rekristalizacije. Polimorfni obliki I in III sta bili pripravljeni s spontano kristalizacijo, kjer je nukleacija sprožena na nekontroliran način. Priprava polimorfne oblike III s spontano kristalizacijo je časovno dolgotrajen process. Polimorfna oblika II s spontano kristalizacijo ni bila pripravljena. Produkt, pripravljen s spontano kristalizacijo, lahko ima neželene, od eksperimenta do eksperimenta različne, neponovljive fizikalne lastnosti. Produkt, pripravljen s kristalizacijo s cepljenjem, je bil ustreznejši, saj so bile pripravljene vse tri polimorfne oblike, s široko porazdelitvijo delcev in visokim deležem aglomeracije, zato je bila dodatno vpeljana, energijsko in časovno potratna, operacija mletja. S kristalizacijo z uvedbo ultrazvoka so bile pripravljene vse tri polimorfne oblike zdravilneučinkovine tikagrelor v krajšem času, kot pri konvencionalni kristalizaciji s cepljenjem ali spontani kristalizaciji. Pripravljen je bil produkt ustrezne kakovosti, z ožjo porazdelitvijo velikosti delcev, uniformnejšo morfologijo in zmanjšanim deležem aglomeracije, Kristalizacija z uvedbo ultrazvoka signifikantno vpliva na prenasičenje, nukleacijo, rast kristalov in čas proizvodnje. Kristalizacija z uvedbo ultrazvoka lahko zamenja kristalizacijo s cepljenjem in deaglomeracijo, zato ni potrebe po pripravi, analizi in shranjevanju cepiča. Z razvojem, načrtovanjem, optimizacijo kristalizacije in procesnih parametrov ter pridobljenim znanjem, je bila uspešno pripravljena želena polimorfna oblika II že v predzadnji procesni stopnji, brez dodatne operacije mletja in deaglomeracije. Zadnja procesna stopnja, namenjena pripravi ustreznih fizikalnih lastnosti, ni več nujna. Rezultat raziskovalnega dela je robustna, obvladljiva, optimizirana in kontrolirano vodena kristalizacija, ki zagotavlja ponovljive fizikalne lastnosti produkta zdravilne učinkovine tikagrelor in predstavlja možnost uspešnega prenosa procesa kristalizacije na pilotni in industrijski nivo. Izboljšana stroškovna učinkovitost izdelave zdravilne učinkovine zagotavlja boljšo konkurečnost na trgu, bolniku pa omogoča cenovno ugodnejše kot tudi varno, kakovostno in učinkovito zdravilo. The process of obtaining the active pharmaceutical ingredient ticagrelor is complex and consists of several synthesis steps, including crystallization for chemical purification of the product in the penultimate step and recrystallization in the final step for the design of the physical properties of the product. The development, research and design of the crystallization is a crucial step in preparing both appropriate chemical and physical properties of the product, including polymorphic form, morphology and particle size. Yield, filtration, drying of the product, stability, scaling up of the process on the pilot scale or industrial scale represent challenges in the development and design of the crystallization process. The purpose of this work is to combine theoretical knowledge of crystallization with practical performance. The goal is to optimize, define and variate the process parameters of crystallization to prepare a product with favourable physical properties in the penultimate process step of chemical purification in chosen solvent and antisolvent and to omit the last recrystallization step. To optimize, control and design the crystallization process, to manipulate of the physical properties through nucleation and crystal growth in the penultimate process step and to improve production costs, solubility diagrams in the chosen system of solvent and antisolvent were prepared and the phase diagram of the polymorphic forms, which represents enantiotropic relations between them, transition points and defines stability at chosen temperature. The crucial process parameters, essential for spontaneous crystallization, seeding crystallization and ultrasound-assisted crystallization were extensively studied while the pros and cons of each were adequately exposed. Special attention was given to produced product with pure polymorphic form, especially product of favourable polymorphic form II, or product with pure polymorphic form I or III, which will be used as an input material for next recrystallization process step. Polymorphic forms I and III were prepared with spontaneous crystallization, in which the nucleation occurs on an uncontrollable way, is time-consuming process to prepare polymorphic form III and unable to produce stable polymorphic form II. The product produced with spontaneous crystallization can have unwanted variability in physical properties. Better results were achieved with seeding crystallization, with which all three polymorphic forms I, II and III were produced, with wider particle size distribution and a high level of agglomerates. Thus, additional energy and a time-consuming process of deagglomeration or milling is needed. In contrast, with ultrasound-assisted crystallization, all three polymorphic forms of ticagrelor were produced faster than in the case of conventional crystallization. A high quality product was achieved with a narrow particle size distribution, uniform morphology and reduced agglomeration. Ultrasound-assisted crystallization significantly improved fundamental crystallization parameters: nucleation, crystal growth and production time. The seed preparation, analysis and storage of the seed can be omitted. With the optimization of process parameters and based on the research and gained knowledge, the polymorphic form II was produced as a favourable form in the penultimate crystallization process step, without additional deagglomeration step. The last process step of recrystallization can be omitted. As a result, repeatable, robust, optimized and controllable crystallization was developed, which provides repeatable physical properties of drug učinkovine ticagrelor and represents the possibility for successfully scaled-up on pilot or industrial scale. Improved cost effectiveness of the production of active pharmaceutical ingredient provides better competition on market and for the patient more affordable as well as safe, effective and high quality drug product. zdravilna učinkovina tikagrelor kristalizacija polimorfna oblika morfologija velikost delcev active pharmaceutical ingredient ticagrelor crystallization polymorphic form morphology particle size true false false Slovenski jezik Angleški jezik Doktorsko delo/naloga 2020-12-17 10:35:00 2020-12-17 10:35:02 2022-09-03 04:10:26 0000-00-00 00:00:00 2020 0 0 0000-00-00 NiDoloceno NiDoloceno NiDoloceno 0000-00-00 0000-00-00 0000-00-00 1255 43520515 Majal_belca_Lucija_-_Optimizacija_kristalizacije_aktivnih_farmacevtskih_ucinkovin_s_pomocjo_upor.pdf Majal_belca_Lucija_-_Optimizacija_kristalizacije_aktivnih_farmacevtskih_ucinkovin_s_pomocjo_upor.pdf 1 9FBC1F74518E941D55C560A1AF60224B 0d015ad3bbfe3b49af9ec0cdeb034d8d1a72afc8d5e862399cb952edaf3c3d6e 22cb834f-a1bb-11eb-a523-00155dcfd717 https://repozitorij.uni-lj.si/Dokument.php?lang=slv&id=138190 Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo 0 0 0