20.500.12556/RUL-106092 Sinteza dušikovih heterocikličnih analogov 1-propargilpiperidinskega zaviralca monoamino oksidaz Uniform Master's Programme Pharmacy Synthesis of nitrogen heterocycli analogs of 1-propargylpiperidine inhibitor of monoamine oxidases Monoamin oksidaze (MAO) so flavoencimi, pritrjeni na zunanji del mitohondrijske membrane. Poznamo dve izoformi, MAO-A in MAO-B. Oba sta prisotna v centralnem živčnem sistemu in omogočata oksidativno deaminacijo monoaminov, razlikujeta pa se v substratni specifičnosti, porazdelitvi v tkivih in celicah ter imunoloških lastnostih. Čeprav je lajšanje Parkinsonove bolezni z zaviralci MAO v primerjavi z levodopo skromno, pa je z njimi povezanih manj stranskih učinkov. Prav zato je bilo razvitih že več zaviralcev encimov MAO. Osnova za načrtovanje nam je predstavljal že znan zaviralec MAO-B 4-(4-fluorostiril)-1-(prop-2-in-1-il)piperidin. Njegove analoge smo pripravili tako, da smo 4-fluorofenilni fragment spojine zadetka zamenjali z dušikovimi in žveplovimi heterocikli, na dušikovem atomu pa ohranili propargilno skupino. Uporabili smo večstopenjsko sintezno pot, s katero smo pripravili terc-butil-4-formilpiperidin-1-karboksilat (aldehid) iz piperidin-4-karboksilne kisline. Nato smo pripravili Wittigove reagente (trifenilfosfonijeve soli), ki so v Wittigovi reakciji s pripravljenim aldehidom vodili do cis in trans analogov spojine vodnice z različnimi dušikovimi ali žveplovimi heterocikli. Ugotovili smo, da je sinteza dušikovih heteroaromatskih analogov zaviralcev MAO z Wittigovo reakcijo izredno zahtevna in daje nizke izkoristke. Uspešno smo sintetizirali štiri končne spojine, od tega samo dve z dušikovim heterocikličnim obročem. Vsem sintetiziranim spojinam smo z biološkim testiranjem določili srednjo zaviralno koncentracijo (IC50) oziroma rezidualno aktivnost (RA) na izoliranih rekombinantnih človeških encimih MAO-A in MAO-B. Ugotovili smo, da je najmočnejši sintetiziran zaviralec encimov obeh izoform spojina 27 z vrednostjo IC50 na MAO-A 4,64 microM in MAO-B 1,10 microM. Spojina 27 tako predstavlja dobro izhodišče za nadaljnji razvoj novih zaviralcev MAO-A kot MAO-B, kot potencialnih zdravilnih učinkovin v terapiji nevrodegenerativnih bolezni. monoamin oksidaza monoamainoksidaza tipa A monoamainoksidaza tipa B zaviralci Wiitigova reakcija propargilamini sintezni postopki true false false [L. Jurić] Slovenski jezik Angleški jezik Magistrsko delo/naloga 2019-01-25 13:38:12 2019-01-25 13:38:17 2022-08-18 03:47:50 0000-00-00 00:00:00 2019 0 Ljubljana 2019 Ljubljana VIII, 52 f. 0000-00-00 NiDoloceno NiDoloceno NiDoloceno 0000-00-00 0000-00-00 0000-00-00 543.057:616.894(043.3) 4659313 juric_luka_mag_nal_2019.pdf juric_luka_mag_nal_2019.pdf 1 8133E4C63087FA2C8D8F4CF56A8A7A61 a4ef3dd68199d3e534c9f91d034fea61b6117f2fec694f64ddc4b556ad3b6000 46a29b01-a1b6-11eb-a523-00155dcfd717 https://repozitorij.uni-lj.si/Dokument.php?lang=slv&id=116818 Fakulteta za farmacijo 0 0 0