SPREMLJANJE PROCESA OBLAGANJA FARMACEVTSKIH PELET S STROJNIM VIDOMOMAN KADUNC, NIKA (Avtor) Tomaževič, Dejan (Mentor) Strojni vidnadzor kakovostiprocesna analizna tehnologija (PAT)farmacevtske peletedebelina oblogeenakomernost oblogemorfologija oblogeSkrben nadzor nad kakovostjo farmacevtskih izdelkov je ključnega pomena za varnost in zdravje pacientov. Skupaj z nenehnim razvojem novih zdravil in večanjem porabe že obstoječih se povečuje tudi potreba po razvoju na področju farmacevtske procesne tehnologije in napredku pri nadzoru kakovosti zdravil. Izboljšanje proizvodnega procesa v farmacevtski industriji z vidika kakovosti in varnosti izdelkov je bil glavni cilj ameriške Food and Drug Administration (FDA) ob uvedbi smernic za nadzor kakovosti farmacevtskih izdelkov pod skupnim imenom "Process Analytical Technology" (PAT). Posebej je poudarjen razvoj novih inovativnih orodij, ki bi omogočala medprocesni nadzor ključnih parametrov kakovosti materialov in končnih izdelkov v realnem času, kar bi omogočilo identifikacijo in ovrednotenje procesnih spremenljivk, ključnih za kvaliteto izdelka. Obložene farmacevtske pelete, ki se jih da polniti v kapsule ali stisniti v tablete, so vse pogosteje v rabi pri proizvodnji zdravil. Glavni razlogi za to so ugodne lastnosti sproščanja zdravilnih učinkovin in tudi dobre fizikalne lastnosti, ki olajšajo proces proizvodnje. Največja prednost obloženih pelet predstavlja možnost izbire oblagalne snovi in njene količine, ki jo lahko natančno nadziramo z določanjem debeline obloge. S porastom oblaganja pelet v namen izdelave zdravil s prirejenim sproščanjem postajajo poleg povprečne debeline obloge vse bolj pomembne tudi druge lastnosti kakovosti obloge, predvsem enakomernost obloge med peletami in enakomernost obloge na posamezni peleti (morfološka enakomernost). Natančno spremljanje teh lastnosti obloženih pelet je zato ključnega pomena pri zagotavljanju ustreznosti in kakovosti končnega izdelka. Na lastnosti obloženih pelet odločilno vpliva potek procesa oblaganja. Zaradi kompleksnosti postopka, ki ga določa veliko število parametrov, je možnosti za variacije v kakovosti končnega produkta veliko. Neuspešno izveden postopek pomeni veliko količino odpadnih snovi, kar predstavlja veliko obremenitev za okolje. V skladu s smernicami PAT je medprocesni nadzor postopka oblaganja pelet v realnem času pomemben tako za izboljšanje razumevanja in vodenja procesa ter zagotavljanje mustreznosti končnega izdelka kot tudi s stališča učinkovitosti proizvodnje in okoljevarstva. Kakovost procesa oblaganja farmacevtskih pelet se v večini proizvodnih sistemov zagotavlja prek vnaprej določenega poteka, meritve parametrov kakovosti pelet pa se izvedejo šele po koncu procesa oblaganja. Merilne tehnike, ki so v uporabi, večinoma ne omogočajo spremljanja kakovosti procesa v realnem času, so časovno potratne in dokaj nenatančne. V tej doktorski disertaciji predlagamo spremljanje procesa oblaganja farmacevtskih pelet s sistemom strojnega vida, ki – v skladu s smernicami PAT – omogoča samodejno medprocesno, brezkontaktno in časovno učinkovito vrednotenje parametrov kakovosti obloge pelet. Zasnovali in izdelali smo merilni sistem, ki omogoča hiter medprocesni zajem slik visoke kakovosti v obstoječih pogojih vidnosti pelet med oblaganjem v Wursterjevi oblagalni komori. Razvili smo hitre algoritme računalniškega vida za razgradnjo slik in natančno določitev mej pelet na zajetih slikah. Iz določenih mej pelet lahko medprocesno spremljamo rast debeline obloge pelet v realnem času. Izdelani sistem ponuja možnost zajetja velikega števila meritev v kratkem časovnem intervalu, kar omogoča dobre statistične ocene izmerjenih parametrov oblike in velikosti pelet. V doktorski disertaciji predlagamo metode analize podatkov, izmerjenih s sistemom strojnega vida, preko katerih lahko poleg debeline obloge spremljamo tudi druge pomembne parametre kakovosti obloženih pelet, ki jih z dosedanjimi metodami vrednotenja kakovosti obloženih pelet ni bilo mogoče meriti medprocesno in s tolikšno natančnostjo, hitrostjo in kakovostjo statističnih ocen. V disertaciji predlagamo analizo lastnosti oblike izmerjenih pelet, saj te pomembno vplivajo na kakovost več korakov procesa izdelave zdravil. S spremljanjem izbranih parametrov oblike pelet tekom oblaganja lahko ocenimo tudi morfološko enakomernost oblaganja pelet, ki je pomemben parameter kakovosti zlasti pri izdelavi zdravil s prirejenim sproščanjem. Prav tako je pomembna tudi enakomernost obloge med peletami; neenakomernost se pojavi predvsem zaradi razlik v velikostih pelet v oblaganju. V disertaciji predlagamo metodo statistične analize porazdelitev pelet po velikosti, izmerjenih s sistemom strojnega vida tekom oblaganja, preko katere lahko ocenimo parametre odvisnosti debeline obloge od velikosti pelet in parametre enakomernosti obloge med peletami. V okviru raziskav doktorske disertacije smo izvedli več poskusov oblaganja v laboratorijskem Wursterjevem sistemu za oblaganje pelet, ki smo jih spremljali s sistemom strojnega vida. Za vsakega izmed izvedenih poskusov predstavimo celovito analizo procesa oblaganja, kot jo omogoča sistem strojnega vida. Rezultati poskusov Izvirni prispevki k znanosti ix kažejo skladno sliko glede na potek posameznega procesa, njihova primerjava z rezultati referenčne metode pa pokaže zelo dobro medsebojno ujemanje. V doktorski disertaciji predstavimo tudi primerjavo in vrednotenje petih drugih analitičnih metod za merjenje parametrov kakovosti obloženih pelet. Z njimi smo izvedli meritve na vzorcih pelet in na podlagi primerjav ovrednotili rezultate sistema strojnega vida. Sistem strojnega vida in predstavljene metode analize podatkov za oceno ključnih parametrov kakovosti omogočajo celovito analizo kakovosti obloge pelet v procesu oblaganja in dajejo nov vpogled v njegove značilnosti. Pridobljeno znanje lahko omogoči bolj poglobljeno razumevanje samega proizvodnega procesa in izboljšave na področju nadzora kakovosti obloženih pelet, kar je v skladu z namenom smernic PAT.20162016-11-08 16:35:01Doktorsko delo/naloga86825VisID: 37581COBISS_ID: 11610452sl