Sinteza derivatov 4-((3,5-dimetilpirazolil)metil)benzojske kisline kot potencialnih zaviralcev InhALukan, Boštjan (Avtor) Gobec, Stanislav (Mentor) Živec, Matej (Komentor) M. tuberculosis mikobakterijska celična ovojnica mikolne kisline InhA zaviralci InhA sinteza derivatov benzojske kisline Tuberkuloza je nalezljiva bolezen, ki jo povzroča okužba z bakterijo Mycobacterium tuberculosis, za katero letno na novo zboli okoli 9 milijonov ljudi, umre pa okrog 1,3 milijona ljudi, in je tako za AIDSom drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi nalezljivih bolezni. Eden glavnih razlogov, da je bolezen tako trdovratna in ponovljiva, je odporna mikobakterijska celična ovojnica, ki vsebuje mikolne kisline. Izoniazid (INH), ki je eno od glavnih zdravil v boju proti tuberkulozi, deluje tako, da zavira delovanje encima InhA v FAS-II sistemu M. tuberculosis in s tem zavre sintezo mikolnih kislin, to pa povzroči nastanek sprememb v celični steni, ki vodijo v smrt patogena. INH je predzdravilo, ki ga v aktivno obliko pretvori encim KatG. V zadnjem desetletju postajajo čedalje večji problem na INH odporni sevi M. tuberculosis, pri katerih mutacija gena katG povzroča zmanjšano nastajanje encima katG, kar onemogoča oziroma zavira pretvorbo INH v aktivno obliko. Spojine, ki ne potrebujejo aktivacije s KatG in direktno zavirajo encim InhA, imajo tako velik potencial za razvoj novih učinkovin za boj proti rezistentnim sevom. GlaxoSmithKline (GSK) je s tehnologijo rešetanja visoke zmogljivosti nedavno odkril zanimive spojine, ki bi lahko predstavljale nova ogrodja za razvoj zaviralcev InhA. Z namenom, da bi raziskali razvojne možnosti in vzpostavili začetno razmerje med delovanjem in strukturo, smo sintetizirali nekaj derivatov enega izmed teh zadetkov (tetrahidropiranski derivat). V sklopu magistrskega dela smo sintetizirali 3-metoksifenilni derivat izhodne spojine, iz tega pa smo z demetilacijo poskusili sintetiziratii še 3-hidroksifenilni derivat. Iz dostopnih intermediatov smo pripravili tudi nekaj skrajšanih različno substituiranih analogov izhodne spojine brez tiazolnega obroča. Spojine smo nato poslali na testiranje zaviralnega delovanja na InhA in antibakterijskega delovanja na M. tuberculosis. Ker nobena izmed spojin ni pokazala izboljšanih rezultatov v primerjavi z začetno spojino, je naš sklep, da nadaljnji razvoj te spojine ni smiseln.[B. Lukan]20152016-04-08 18:40:53Magistrsko delo/naloga81451UDK: 615.2:616-002.5(043.3)COBISS_ID: 3838577sl