Napovedovanje biofarmacevtskih lastnosti bisfenolov in razvoj fizioloških farmakokinetičnih modelovTurk, Evelina (Avtor) Grabnar, Iztok (Mentor) Kolar, Jakob (Komentor) biofarmacevtske lastnostibisfenol Abisfenol Sprostodostopne spletne platformefiziološki farmakokinetični modeliPri razvoju novih zdravil moramo testirati več tisoč kandidatnih spojin ter oceniti njihove biofarmacevtske lastnosti in njihovo primernost za nadaljnji razvoj. Za oceno primernosti molekule za zdravilo so pomembni tudi procesi absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja, ki skupaj predstavljajo biofarmacevtske lastnosti spojine. Čeprav eksperimentalni podatki predstavljajo zlati standard za ocenjevanje teh lastnosti molekul, je določanje procesov in vitro pogosto dolgotrajno in drago, pri čemer je prenos rezultatov v nadaljnje in vivo okolje pogosto povezan z določeno stopnjo negotovosti. Mnogo učinkovin je zato v razvoju neuspešnih. Za premagovanje teh ovir lahko uporabljamo računalniške metode, ki nadomeščajo klasične eksperimentalne pristope in vitro, s hitrejšimi in učinkovitejšimi računalniškimi pristopi in silico. Ti s pomočjo strojnega ali globokega učenja ocenijo biofarmacevtski profil molekul ter omogočajo optimizacijo kandidatnih spojin. Na podlagi pridobljenega profila lahko nato razvijemo fiziološko osnovane farmakokinetične modele, s katerimi simuliramo procese absorpcije, porazdeljevanja, presnove in izločanja in natančneje ocenjujemo in napovedujemo farmakokinetične profile. Cilj magistrske naloge je bil napovedati biofarmacevtske lastnosti za bisfenol A in skupino njegovih analogov s pomočjo trinajstih prostodostopnih spletnih aplikacij. Ovrednotili smo napovedno zmogljivost, skladnost napovedi ter uporabnost teh orodij. V ta namen, smo razvili in validirali poenostavljena fiziološka farmakokinetična modela za bisfenol A in bisfenol S za intravensko aplikacijo pri podgani. Za razvoj fizioloških farmakokinetičnih modelov smo uporabili dva različna pristopa in programsko orodje PK-Sim. Razvite modele smo validirali z literaturnimi rezultati izbranih in vivo študij pri podganah. Pri tem smo ugotavljali vpliv različnih farmakokinetičnih lastnosti na napovedno moč modela ter ovrednotili njihovo točnost in natančnost pri napovedi farmakokinetičnega profila.Ocenili smo uporabnost izbranih pristopov uporabe spletnih aplikacij za razvoj modelov. Ugotovili smo, da aplikacija ADMETlab verzija 3.0 omogoča najširši obseg napovednih parametrov in vsesplošno zanesljivost napovedi. Točne napovedi sta dajali tudi DeepPK in PreADMET. Potrdili smo, da je za rešetanje spojin potrebno uporabiti več strežnikov. Najvišjo skladnost napovedi smo ugotovili za parameter lipofilnost, medtem ko je bila najbolj variabilna napoved proste frakcije učinkovine v plazmi. Uspešno smo razvili in validirali modele za intravensko dajanje, vendar so dosegali nizko točnost zaradi poenostavitve modelov ter neupoštevanja enterohepatičnega kroženja spojine pri podganah. Vsi razviti modeli so napovedali farmakokinetične parametre znotraj 2-kratnika eksperimentalnih vrednosti. Pri razvoju modelov v okolju PK-Sim smo ugotovili, da uporaba mediane ocen biofarmacevtskih lastnosti s spletnimi aplikacijami zagotavlja najvišjo natančnost.[E. Turk]20262026-10-20 08:45:07Magistrsko delo/naloga189992UDK: 615.015(043.2)VisID: 133403COBISS_ID: 301675779sl