Vpliv genetskih polimorfizmov rs12201199, rs2278294 in rs2228075 na aktivnost izbranih encimov v presnovi tiopurinov in odmerjanje 6-merkaptopurinaKlančnik, Nika (Avtor) Šmid, Alenka (Mentor) Urbančič, Dunja (Komentor) tiopuriniTPMTIMPDH1farmakogenetikaakutna limfoblastna levkemijamielosupresija.Tiopurini, med katerimi je ključen 6-merkaptopurin, predstavljajo temelj zdravljenja pediatrične akutne limfoblastne levkemije, pri čemer je zaradi njihovega ozkega terapevtskega okna ter tveganja za toksičnost ali neučinkovitost optimizacija odmerjanja ključnega pomena. Za tiopurine je značilen razvejan metabolizem. Spremenjena aktivnost encimov, ki sodelujejo pri njihovi pretvorbi, med njimi tiopurin S-metiltransferaza in inozin-5'-monofosfat dehidrogenaza, je odgovorna za del variabilnega odziva na tiopurine. Namen magistrske naloge je bil preučiti vpliv genetskih polimorfizmov rs12201199 v genu TPMT ter rs2278294 in rs2228075 v genu IMPDH1 na encimsko aktivnost, odmerjanje 6-merkaptopurina in pojav neželenih učinkov med vzdrževalnim zdravljenjem akutne limfoblastne levkemije. V raziskavo smo vključili dve neodvisni skupini: 160 posameznikov zdrave slovenske populacije za vrednotenje encimske aktivnosti in 42 pediatričnih bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo za retrospektivno analizo kliničnih podatkov. Aktivnosti encimov tiopurin S-metiltransferaze in inozin-5'-monofosfat dehidrogenaze v hemolizatih smo izmerili s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti ter izvedli genotipizacijo preučevanih različic s hidrolizirajočimi sondami. Rezultati so pokazali, da ima v zdravi slovenski populaciji statistično značilen vpliv na encimsko aktivnost različica rs12201199, kjer so nosilci variantnega genotipa izkazovali nižjo aktivnost tiopurin S-metiltransferaze, a je učinek ob izključitvi posameznikov z alelom TPMT*3 postal statistično neznačilen. Polimorfizma v genu IMPDH1 nista statistično značilno vplivala na aktivnost encima inozin-5'-monofosfat dehidrogenaza. Pri analizi podatkov bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo nismo zabeležili statistično značilnih razlik v relativnem kumulativnem odmerku 6-merkaptopurina ali indikatorjih hepatotoksičnosti glede na preučevane genotipe. Podrobnejši pregled diferencialne krvne slike je razkril trende pri polimorfizmih rs2278294 in rs2228075, kjer so imeli posamezniki s prisotnim vsaj enim variantnim alelom višji delež nevtrofilcev in nižji delež limfocitov. Odsotnost končne statistične značilnosti pripisujemo omejeni velikosti preučevane populacije. Z raziskavo smo uspešno prispevali k farmakogenetskemu karakteriziranju slovenske populacije, izraženi trendi pa spodbujajo nadaljnje farmakogenetske raziskave teh polimorfizmov kot potencialnih dodatnih označevalcev za varno in personalizirano optimizacijo terapije s tiopurini.[N. Klančnik]20262026-09-18 08:45:08Magistrsko delo/naloga188073UDK: 615.015:575(043.2)VisID: 129522COBISS_ID: 291844867sl