Analiza odnosa izpostavljenost-odziv za terapevtska protitelesa s tarčno pogojeno farmakokinetikoVidenšek Podgorelec, Rok (Avtor) Grabnar, Iztok (Mentor) Tratenšek, Armando (Komentor) analiza izpostavljenost-odzivtarčno pogojena farmakokinetikaterapevtska protitelesarituksimabMonte Carlo simulacijaAnaliza odnosa izpostavljenost-odziv je metoda, s katero lahko optimiziramo odmerek zdravilne učinkovine, da je ta najbolj učinkovita in varna za bolnika. Pri terapevtskih protitelesih, ki izkazujejo tarčno pogojeno farmakokinetiko, je pogosto opažen pojav lažno pozitivne povezave med izpostavljenostjo in odzivom. Tarčno pogojena farmakokinetika učinkovine je poseben primer farmakokinetike, kjer se zdravilna učinkovina z visoko afiniteto veže na svojo farmakološko tarčo, kar poleg farmakodinamskega učinka povzroči izločanje kompleksa protitelo-receptor. Lažno pozitivna povezava izpostavljenosti in odziva lahko privede do neutemeljenega povečanja odmerkov in izvedbe nepotrebnih kliničnih študij, ki pa pri povečanem odmerku ne uspejo dokazati izboljšanja izidov. V magistrski nalogi smo na primeru terapevtskega protitelesa rituksimaba, ki izkazuje značilnosti tarčno pogojene farmakokinetike, proučili pogostnost lažno pozitivne povezave med izpostavljenostjo in odzivom pri različno načrtovanih kliničnih študijah. Uporabili smo dva literaturna populacijska farmakokinetična modela rituksimaba, razvita na podlagi meritev koncentracij pri bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Z metodo Monte Carlo smo simulirali različne načrte kliničnih študij na štirih virtualnih kohortah bolnikov, katerim smo neodvisno določili odmerek in končni klinični izid zdravljenja. Raziskali smo vpliv števila in velikosti odmerkov, števila bolnikov ter ciklov zdravljenja na pojavnost lažno pozitivne povezave med izpostavljenostjo in odzivom. Izvedena Monte Carlo simulacija na primeru rituksimaba nam je dala vpogled v farmakokinetiko monoklonskih protiteles, problematiko pojavljanja lažno pozitivne povezave med izpostavljenostjo in odzivom ter načrtovanje optimalnih kliničnih študij. Dokazali smo, da je verjetnost lažno pozitivne povezave največja pri uporabi ene jakosti odmerka. Z uvedbo dveh ali več različnih odmerkov in povečanjem razpona med njimi se tveganje zanjo zmanjša. Dodatek tretje jakosti odmerka je dodatno zmanjšal verjetnost lažno pozitivnega odnosa izpostavljenost-odziv. Dokazali smo tudi, da povečevanje števila vključenih bolnikov povečuje verjetnost lažno pozitivne povezave izpostavljenosti in odziva.20262026-09-16 08:45:07Magistrsko delo/naloga187910VisID: 128975sl