Povezanost polimorfizmov v genih IL12B, FCGR2A, FCGR3A, PTPN2, HLA-DRB9 in HLA-DQA1 z odzivom na zdravljenje ulceroznega kolitisa z golimumabomKrižmančič, Špela (Avtor) Ostanek, Barbara (Mentor) Drobne, David (Komentor) ulcerozni kolitisgolimumabfarmakogenetikagen HLA-DQA1gen FCGR2AUlcerozni kolitis je kronična vnetna črevesna bolezen, ki prizadene sluznico danke in debelega črevesja. Za zdravljenje zmerno hudih in hudih oblik bolezni se pogosto uporabljajo biološka zdravila iz skupine zaviralcev dejavnika tumorske nekroze alfa, med katera spada tudi golimumab. Kljub napredku je v klinični praksi pogosta primarna in sekundarna neodzivnost na zdravljenje, ki je lahko pogojena s farmakokinetičnimi in genetskimi dejavniki. Namen magistrske naloge je bil raziskati vpliv osmih izbranih polimorfizmov posameznega nukleotida v genih IL12B, FCGR2A, FCGR3A, PTPN2, HLA-DRB9 in HLA-DQA1 na terapevtski odziv pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, zdravljenih z golimumabom. Genotipizacijo za 56 bolnikov smo izvedli z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času z uporabo hidrolizirajočih sond. Genotipe smo statistično analizirali v povezavi z longitudinalnimi podatki o endoskopski oceni aktivnosti bolezni in o koncentracijah fekalnega kalprotektina kot biokemijskega kazalnika. Povezanost genotipov s trajanjem učinkovitosti zdravljenja smo vrednotili s Kaplan-Meierjevo analizo preživetja. Kot najmočnejši genetski napovedovalec neuspeha zdravljenja se je izkazal polimorfizem HLA-DQA1 rs2097432. Mutirani homozigoti CC so imeli značilno nižjo verjetnost za dosego endoskopske remisije v 14. tednu (OR = 0,17; p = 0,044), krajši čas do izgube odziva (p = 0,018) in 2,74-krat večje tveganje za izgubo odziva na terapijo (p = 0,0238) v primerjavi z nosilci vsaj enega alela T. Pri polimorfizmu FCGR2A rs1801274 smo ugotovili povezavo genotipa AA z boljšo biokemijsko remisijo v 6. (p = 0,0325) in 38. tednu (p = 0,0282). Polimorfizem IL12B rs6887695 je izkazal recesivni učinek na povišanje koncentracij fekalnega kalprotektina v 14. tednu, ki je postal statistično značilen šele ob prilagoditvi za spol. Pri polimorfizmu PTPN2 rs7234029 je mutiran alel A kazal trend k višjim vrednostim koncentracije fekalnega kalprotektina in slabšemu biokemijskemu odzivu, medtem ko pri ostalih polimorfizmih nismo potrdili vpliva na kazalnike odziva. Naša raziskava je prva, ki je potrdila vpliv polimorfizma HLA-DQA1 rs2097432 na odziv pri zdravljenju z golimumabom. Rezultati potrjujejo pomemben vpliv farmakogenetskih dejavnikov na odziv pri bolnikih z ulceroznim kolitisom.20262026-09-11 08:45:08Magistrsko delo/naloga187491VisID: 128688sl