​Zoledronska kislina in denosumab za zdravljenje osteoporoze pri pomenopavznih bolnicah s primarnim hiperparatiroidizmomMlekuš Kozamernik, Katarina (Avtor) Kocjan, Tomaž (Mentor) Primarni hiperparatiroidizemosteoporozadenosumabzoledronska kislinamineralna kostna gostotaoznačevalci kostne prenovehiperkalcemijaUvod in pričakovani rezultati: Primarni hiperparatiroidizem (PHPT) je relativno pogosta endokrina bolezen, ki večinoma poteka s hiperkalcemijo in je posledica avtonomnega izločanja paratiroidnega hormona (PTH) iz obščitnic. Med najpomembnejšimi zapleti bolezni je osteoporoza, ki nastane zaradi povečane razgradnje kosti. Kadar vzročno operativno zdravljenje (paratiroidektomija) ni možno, skušamo zmanjšati razgradnjo kosti z zdravili (antiresorptivi). Dva učinkovita antiresorptiva, ki se uporabljata za zdravljenje primarne osteoporoze, sta zoledronska kislina oziroma zoledronat (intravenski bisfosfonat) in denosumab (inhibitor sistema RANK/RANKL). Glede na to, da PHPT povzroča razgradnjo kosti predvsem zaradi prekomerne aktivacije sistema RANK/RANKL, pričakujemo, da bo denosumab, ki ciljano zavira ta sistem, bolj zvišal mineralno kostno gostoto (MKG), bolj znižal serumski kalcij in močneje zavrl kostno prenovo kot zoledronat. Metode: Vključili smo 40 pomenopavznih bolnic s PHPT z osteoporozo, ki niso primerne kandidatke za operacijo. V izhodišču smo določili osnovne laboratorijske parametre in označevalce kostne prenove (angl. bone turnover markers – BTM), in sicer C-terminalni telopeptid kolagena tipa 1 (CTX), N-terminalni propeptid prokolagena tipa 1 (P1NP), kostno specifično alkalno fosfatazo (angl. bone specific alkaline phosphatase- BAP) ter izmerili MKG. Naključno smo jih razdelili v enaki skupini in zdravili z zoledronatom 5 mg intravensko enkrat letno (skupina ZOL) ali s podkožno injekcijo denosumaba 60 mg vsakih 6 mesecev (skupina DMAB). Primerjali smo učinek obeh zdravil na MKG po 12 in 24 mesecih zdravljenja ter njun učinek na osnovne laboratorijske parametre in BTM po 3, 6, 12, 18 in 24 mesecih zdravljenja. Vse bolnice so prejemale tudi vitamin D3 800 do 1000 IE dnevno. Svetovali smo jim vnos do 1000 mg kalcija dnevno s hrano. Srednjo vrednost številskih spremenljivk smo med skupinama primerjali s testom t oz. testom Manna in Whitneya ter z mešanim modelom ANOVA za analizo ponovljenih meritev znotraj obeh skupin in za primerjavo med skupinama s pomočjo statističnega programa SPSS. Rezultati: V prvih dveh letih zdravljenja ni bilo razlik v porastu MKG med skupinama, DMAB torej ni bolj zvišal MKG kot ZOL. Po enem letu zdravljenja je bila MKG na ledveni hrbtenici (angl. lumbar spine - LS) v obeh skupinah bistveno višja (∆DMAB LS (0M-12M) 0,038 g/cm2; p<0,001 in ∆ZOL LS (0M-12M) 0,040 g/cm2; p=0,003). MKG na celotnem kolku (angl. total hip - TH) je bila značilno višja le v skupini DMAB (∆DMAB TH (0M-12M) 0,036 g/cm2; p=0,006), medtem ko se MKG na vratu stegnenice (angl. femoral neck - FN) in podlakti (angl. one third radius - 1/3R) v prvem letu ni spremenila v nobeni od skupin. Po dveh letih zdravljenja je MKG ostala višja kot v izhodišču na LS v obeh skupinah in na TH v skupini DMAB. Pomembnega dodatnega porasta v drugem letu ni bilo. Tri mesece (3M) po zdravljenju se je v obeh skupinah statistično značilno zmanjšal serumski celokupni kalcij (S-Ca) (∆DMAB S-Ca (0M-3M) –0,07 mmol/L; p=0,045, ∆ZOL S-Ca (0M-3M) –0,08 mmol/L; p<0,01), razlik med skupinama ni bilo. Tudi po šestih mesecih (6M) je celokupni kalcij ostal nižji kot v izhodišču (F(1, 37) = 5,0904, p=0,03), v kasnejših časovnih točkah (12M, 18M, 24M) se raven celokupnega kalcija ni več značilno razlikovala od izhodišča, statistično pomembnih razlik med skupinama ni bilo. Raven iPTH se je značilno povišala po prvi aplikaciji obeh zdravil: 3M F(1, 37) = 10,4848, p=0,003), 6M F(1, 37) = 7,4644, p=0,01, pri čemer ni bilo razlik med skupinama. Ob drugi in nadaljnjih aplikacijah obeh zdravil raven iPTH ni porasla. Ravni CTX, P1NP in BAP so se pri 3M v obeh skupinah znatno znižale (CTX 3M ΔDMAB –0,952 (0,639) in ΔZOL –0,556 (0,439) μg/L; p=0,03; P1NP 3M ΔDMAB –75,45 (33, 9) in ΔZOL –54,06 (32,06) μg/L; p=0,003; BAP 3M ΔDMAB –19,72 (8,12) in ΔZOL –13,68 (9,55) μg/L; p=0,685), absolutne vrednosti CTX in P1NP so bile pri 3M bistveno nižje v skupini DMAB, relativno znižanje je bilo višje v skupini DMAB tudi pri BAP (58 vs 50%, p=0,0242). V nadaljnjih časovnih točkah so bile CTX vrednosti vedno nižje od izhodišča v obeh skupinah, pri čemer ni bilo razlik med skupinama, relativno znižanje P1NP je bilo v vseh obdobjih višje v skupini DMAB. Absolutne vrednosti BAP so bile v skupini DMAB nižje pri 24M (p=0,0425), upad BAP od izhodišča pa je bil višji v skupini DMAB še pri 12M in 24M. Zaključek: Po dveh letih zdravljenja ni bilo razlik v porastu MKG med skupinama, je pa MKG v obeh skupinah porasla na LS, v skupini DMAB tudi na TH. Prav tako ni bilo razlik v upadu serumskega kalcija, ki je bil bistveno nižji od izhodišča pri treh mesecih v obeh skupinah. Denosumab je bolj zavrl kostno prenovo kot zoledronat, razgradnjo predvsem v prvih treh mesecih, izgradnjo pa tudi v kasnejših obdobjih zdravljenja.20262026-07-18 07:16:37Doktorsko delo/naloga184951VisID: 39412sl