Učinki antagonistov tirozin kinaznega receptorja TGF-ßRI in kemokinskega receptorja CCR5 v 3D celičnih modelih glioblastomaPinter, Eva (Avtor) Breznik Vittori, Barbara (Mentor) Novak, Metka (Komentor) glioblastomglioblastomski organoidisferoidiimunosupresivno tumorsko mikrookoljestandardno zdravljenjegalunisertibmaravirokPri možganskem tumorju glioblastomu (GBM) se srečujemo s številnimi izzivi, med drugim z odpornostjo na standardno zdravljenje z obsevanjem in kemoterapijo ter imunosupresivnim tumorskim mikrookoljem (TME). Rakave celice izločajo imunosupresivne molekule kot sta transformirajoči rastni dejavnik beta (TGF-β) in C-C kemokinski ligand 5 (CCL5), ki privabljata in reprogramirata imunske celice, da delujejo v prid rasti tumorja. Razvoj novih terapevtskih strategij gre v smeri kombinacije različnih pristopov, ki ciljajo TME. Namen magistrske naloge je bil ovrednotiti učinke antagonistov serin/treonin kinaznega receptorja TGF-βRI in kemokinskega receptorja CCR5 na viabilnost ter invazijo tridimenzionalnih (3D) celičnih modelov GBM. Poleg tega smo želeli ugotoviti, ali ciljanje teh citokinskih poti poveča občutljivost sferoidov in organoidov glioblastoma (GBO) na standardno terapijo (ST). Primerjava viabilnosti in invazije sferoidov bolnikov z GBM je pokazala izrazito heterogenost odziva na inhibitor TGF-βRI kot monoterapijo in v kombinaciji s ST, tako med bolniki kot tudi znotraj istega bolnika med sferoidi, pripravljenimi iz diferenciranih celic glioblastoma (dGBM) in glioblastomskih matičnih celic (GSC). Pri dveh od šestih sferoidov se je po inhibiciji TGF-βRI z galunisertibom (GAL) povečala občutljivost na ST. Analiza prenosa western je v sferoidih GBM pokazala okrnjeno od SMAD (angl. suppressor of mother against decapentaplegic)-odvisno signalno pot TGF-β, kar nakazuje na obstoj kompenzacijske poti, ki uravnava proces invazije. Izražanje TGF-βRI se je po inhibiciji z GAL pri nekaterih sferoidih povečalo, pri drugih zmanjšalo, medtem ko je inhibicija signalne poti TGF-β v vseh sferoidih dGBM/GSC povzročila aktivacijo od SMAD-neodvisne signalne poti ERK. Maravirok (MRV), antagonist CCR5, kot monoterapija ni imel učinka na viabilnost GBO, je pa povečal invazijo GBO, kar bi lahko bila posledica aktivacije kompenzacijske poti za uravnavanje procesa invazije. Ciljanje CCL5/CCR5 ni povečalo občutljivosti GBO na ST. V nadaljnjih raziskavah bi uporaba kompleksnejših predkliničnih modelov dodatno pojasnila mehanizme kompenzacijskih signalnih poti ter natančneje opredelila učinek antagonistov in s tem prispevala k večji učinkovitosti celičnih terapij preko krepitve bolnikovega imunskega sistema.[E. Pinter]20262026-07-15 07:15:10Magistrsko delo/naloga184741UDK: 616.714.1-006:577.2(043.2)VisID: 282028COBISS_ID: 285037571sl