Kovariatam prilagojena randomizacija v klinični raziskavi z majhnim vzorcemNograšek, Neža (Avtor) Kejžar, Nataša (Mentor) kovariatam prilagojena randomizacijaklinična raziskavasimulacijaNamen magistrske naloge je bil s simulacijami preučiti vpliv različnih randomizacijskih postopkov na neuravnoteženost kovariate v majhnih kliničnih raziskavah ter oceniti, ali kovariatam prilagojena randomizacija (CAR) v primerjavi s klasičnimi randomizacijskimi postopki prinaša dodatne koristi z vidika statistične moči. Obravnavali smo raziskavo z dvemi obravnavanji in eno kategorizirano kovariato. Simulacije so bile zasnovane po pristopu ADEMP. Kovariata (starost) je bila generirana iz Beta porazdelitve in transformirana na interval 30–80 let, nato pa kategorizirana v pet starostnih razredov. Izid (VO₂peak) je bil generiran kot funkcija starosti, učinka intervencije in naključnega šuma. Obravnavani so bili vzorci velikosti n = 20–100 ter scenariji brez učinka intervencije in z učinkom δ = 1, 2 in 3,5 ml/kg/min. Poleg osnovnega scenarija so bili vključeni še scenariji povečane asimetričnosti porazdelitve kovariate, nepovezanosti kovariate in izida ter nelinearne povezanosti med kovariato in izidom. Primerjali smo enostavno, bločno in stratificirano randomizacijo ter dva pristopa CAR: minimizacijo po Pococku in Simonu ter splošni pristop po Hu in Hu. Randomizacijo smo ovrednotili z neuravnoteženostjo med skupinama, neuravnoteženostjo po ravneh kovariate in standardizirano razliko povprečij (SMD). Za statistično sklepanje smo uporabili t-test, linearni regresijski model s starostjo kot napovedno spremenljivko, popravljeni t-test, t-test s samovzorčenjem in randomizacijski test. Statistično sklepanje smo ovrednotili z napako I. vrste, statistično močjo, pristranskostjo in korenom povprečne kvadratne napake (RMSE). Za zagotavljanje stabilnosti ocen je bilo izvedenih 7000 ponovitev simulacij, negotovost ocen pa je bila ovrednotena z Monte Carlo standardno napako. Enostavna randomizacija je dosegala največjo variabilnost neuravnoteženosti, medtem ko so bločna, stratificirana in kovariatam prilagojena randomizacija (CAR) učinkoviteje ohranjale uravnoteženost skupin. Relativna neuravnoteženost se je pri vseh postopkih zmanjševala z večanjem velikosti vzorca. Stratificirana randomizacija in CAR postopki so dosegali tudi najnižje vrednosti SMD, kar kaže na učinkovitejše uravnoteženje kovariate med kontrolno in intervencijsko skupino. Ocene učinka so bile v vseh scenarijih nepristranske. RMSE se je pri vseh metodah zmanjševal z večanjem velikosti vzorca, najvišje vrednosti pa je dosegal klasični t-test v kombinaciji z enostavno ali bločno randomizacijo. Stratificirana randomizacija, CAR postopki in ostali statistični testi so dosegali nekoliko nižje vrednosti RMSE. Pri statističnem sklepanju se je linearni model, ki vključuje kovariato, izkazal za najbolj zanesljiv pristop, saj je v vseh scenarijih zagotavljal ustrezno kontrolo napake I. vrste in dosegal najvišjo statistično moč. Klasični t-test je bil ustrezen predvsem pri enostavni in bločni randomizaciji, medtem ko je pri stratificirani in CAR randomizaciji pogosto postal konzervativen. Popravljeni t-test je njegovo delovanje izboljšal, vendar pri manjših vzorcih ni vedno zagotavljal ustrezne kalibracije. Randomizacijski test in t-test s samovzorčenjem iz paketa carat nista zagotavljala konsistentne kontrole napake I. vrste, medtem ko sta njuni ročno implementirani različici dosegali boljše rezultate. Rezultati nakazujejo možno neskladje med implementacijo testov oziroma njihovimi predpostavkami ter uporabljenim simulacijskim okvirjem. Statistična moč je bila najnižja pri klasičnem t-testu, medtem ko so ostali pristopi dosegali višjo in med seboj primerljivo moč. Linearni model je dosegal najvišje vrednosti, popravljeni t-test, ročno implementirani randomizacijski test in ročno implementirani t-test s samovzorčenjem pa le nekoliko nižje. Rezultati kažejo, da največji prispevek k statistični moči izhaja iz neposredne vključitve kovariate v analizo, ne zgolj iz uporabljenega randomizacijskega postopka. Obenem je za veljavno statistično sklepanje ključna tudi izbira ustreznega statističnega testa glede na uporabljeni randomizacijski postopek.20262026-06-10 12:50:01Magistrsko delo/naloga183298VisID: 63321sl