Sinteza imidazolnih in tiazolnih zaviralcev monoamin oksidaze BMikolič, Andrej (Avtor) Frlan, Rok (Mentor) Encimsko testiranjeimidazolni derivatiMAO-B zaviralcimonoamin oksidazeParkinsonova bolezenreakcija Suzuki-Miyauratiazolni derivatiEncim monoamin oksidaza (MAO) ima ključno vlogo pri presnovi monoaminskih nevrotransmiterjev kot so dopamin, noradrenalin in serotonin. Pojavljata se dve izoobliki encima, MAO-A in MAO-B, ki imata zaradi strukturnih razlik in različnega izražanja v specifičnih tkivih različno substratno specifičnost. S selektivnim zaviranjem MAO-B lahko zmanjšamo razgradnjo dopamina, kar poveča njegove učinke v možganih, zato se zaviralci MAO-B uporabljajo pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni, predvsem Parkinsonove bolezni (PB). Čeprav temelj zdravljenja PB predstavlja levodopa, se v začetnih stadijih bolezni vse pogosteje uporabljajo zaviralci MAO-B, tudi zaradi blažjih neželenih učinkov. Pri raziskovalnem delu v okviru magistrske naloge smo se ukvarjali z načrtovanjem, sintezo in karakterizacijo novih tipov imidazolnih in tiazolnih zaviralcev MAO-B. Vse sintetizirane končne in tudi vmesne spojine smo biokemijsko testirali na rekombinantnih encimih MAO-A in MAO-B. Načrtovanje je potekalo na podlagi ugotovitev predhodnih raziskav, pri čemer smo želeli sintetizirati in preizkusiti zaviralce, ki namesto NO2 skupine in dvojne vezi med aromatskima obročema vsebujejo imidazol ali tiazol kot protonski akceptor. Kot izhodna reagenta smo uporabili 2-bromotiazol oz. 4-bromo-1H-imidazol. Sintezo smo v veliki meri izvajali v mikrovalovnem reaktorju, ki omogoča hitro in učinkovito izvedbo reakcij. Z in vitro encimskim testiranjem smo najvišjo zaviralno aktivnost ugotovili pri tiazol vsebujoči spojini 4 (IC50= 0,207 μM) in imidazol vsebujoči spojini 10 (IC50=4,59 μM). Prav vse sintetizirane spojine, z izjemo spojine 9, so bolje zavirale izoobliko MAO-B. Aktivnosti zaviralcev na izoobliki MAO-A so bile izjemno nizke, vrednosti IC50 v teh primerih niti nismo določali. Ugotovitve te magistrske naloge vsekakor prispevajo k boljšemu poznavanju sinteze imidazolnih in tiazolnih tipov zaviralcev MAO-B, potrjena pa je tudi njihova farmakološka aktivnost. Obstaja torej potencial v smeri razvoja omenjenih spojin, vendar pa je do razvoja in terapevtske uporabe novega učinkovitega in selektivnega zaviralca MAO-B še dolga pot.[A. Mikolič]20262026-06-04 08:45:06Magistrsko delo/naloga183092UDK: 615.4:54:616.858(043.2)VisID: 125415COBISS_ID: 280563459sl